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本文综述了 3D 打印混合支架在再生医学中的应用。这类支架结合金属、聚合物和陶瓷优势，用于心脏病学、骨科等领域。探讨其设计策略、临床应用，如仿生、伤口愈合等，还介绍了智能支架，对推动再生医学发展意义重大。
1. 引言
再生医学和组织工程旨在通过开发支持材料修复受损组织。支架在其中作用关键，可由金属、陶瓷、聚合物等材料制成。传统外科治疗骨损伤存在诸多局限，如出血、感染风险高，恢复过程漫长。3D 打印支架具有独特优势，其多孔结构利于骨修复和细胞整合，还能个性化设计，减少手术次数和健康风险。
支架的成功应用依赖多种因素。生物相容性是关键，它确保细胞有效迁移、黏附、增殖，形成新组织矩阵，且植入后引发的免疫反应要小。支架的机械性能需与植入部位匹配，能承受手术操作和维持结构完整性。同时，材料的生物活性也很重要，它影响细胞与支架的相互作用，促进组织再生。
目前，常用的支架材料各有优缺点。可降解聚合物虽有良好的降解特性和生物相容性，但机械强度不足；陶瓷材料生物活性高，利于骨再生，但脆性大、加工困难；金属材料强度高，却存在腐蚀和应力屏蔽等问题。因此，研究人员致力于开发复合或混合支架，以综合多种材料的优势。
3D 打印技术在支架制造中应用广泛，如熔融沉积建模（FDM）、立体光刻（SLA）等。这些技术各有特点，FDM 成本低、适合大规模生产，但分辨率有限；SLA 精度高、表面质量好，却成本高昂且材料受限。选择合适的制造技术需综合考虑材料、应用需求和设备等因素。然而，目前混合支架在先进临床应用方面的研究仍存在空白，急需深入探究其在仿生、药物递送等方面的作用。
2. 临床应用的设计策略
近年来，3D 支架设计取得了显著进展，多种先进技术和材料被应用其中。添加剂制造，尤其是 3D 打印，可精确控制支架结构；静电纺丝技术能制造出类似天然细胞外基质的纤维支架；冷冻干燥技术通过整合纳米颗粒和生物活性分子，提升了支架的性能。此外，溶剂浇铸和颗粒沥滤等传统方法也得到了创新改进。
纳米技术在支架设计中的应用日益广泛，纳米材料赋予支架更强的机械强度、生物活性和药物递送能力。同时，仿生和生物活性涂层的研究也在不断深入，旨在增强细胞与支架的相互作用。随着个性化医学的发展，基于患者特定数据的定制化支架成为研究热点。
生物打印和细胞播种技术不断进步，免疫调节支架也受到更多关注，其能调节免疫反应，促进组织再生，减少炎症。这些发展体现了组织工程和再生医学领域的创新精神，致力于创造更接近天然组织环境的支架，提高临床治疗效果。
2.1 影响支架设计的因素
多种因素影响支架设计和制造技术，包括材料的物理、机械和生物相容性等。了解这些因素对 3D 打印支架的设计至关重要。
- 孔径：孔径是支架设计的关键因素，对骨形成和骨传导性有直接影响。研究表明，促进骨长入的最佳孔径至少为 100μm。孔径过大或过小都会对骨再生产生不利影响，因此确定理想孔径对最大化骨再生十分关键。
- 孔隙率：孔隙率与孔结构、大小和支柱厚度相关。支架需要具备一定的孔隙率以促进组织生长，但过高的孔隙率会降低机械强度，不适用于承重应用。此外，孔隙的相互连通性对营养物质流动和组织发育至关重要。
- 孔结构：孔结构影响骨长入和细胞行为。传统的立方和蜂窝状结构在实现均匀性方面存在挑战，而添加剂制造和计算机辅助设计（CAD）技术可设计出更均匀的孔结构，如波浪形和金字塔形结构，更有利于细胞生长和骨长入。
- 孔连通性：孔连通性是指支架内部孔的连接程度，对细胞迁移和组织再生至关重要。连通性不足会阻碍营养物质流动和细胞增殖，而高连通性的支架有利于血管化和细胞均匀分布。
- 宏观和纳米结构：纳米和微观辅助策略推动了再生医学的发展，通过在支架中引入纳米 / 微观材料、复合材料、颗粒和表面修饰，可提高支架的生物活性、生物相容性，促进组织修复和再生。同时，新型制造技术能精确设计支架的微观结构，克服传统方法的局限性。
3. 混合支架
混合支架由金属、聚合物或陶瓷组成，可克服单一材料的固有局限性。
- 金属 - 聚合物混合：这种混合支架结合了金属的结构完整性和聚合物的生物相容性。例如，在钛表面涂覆可生物降解的聚合物薄膜，能增强骨整合，减少细菌定植；镁合金 - 聚合物混合物可提供结构支持，且降解速率可控，适用于组织再生。但控制镁基系统的生物降解和制造工艺的复杂性仍是挑战。
- 陶瓷 - 聚合物混合：陶瓷 - 聚合物复合材料常用作骨修复的填充材料。钙磷酸盐陶瓷和生物陶瓷玻璃可促进血管化和骨结合，与聚合物结合后，既能提供骨传导性，又能形成有利于细胞生长的多孔结构。合成聚合物则可提供可重复性和可定制的机械性能。
- 金属 - 陶瓷混合：金属 - 陶瓷混合支架利用了两种材料的机械和生物优势。如钛 - 陶瓷混合支架，结合了钛的机械强度和陶瓷的生物活性，对骨整合至关重要；外科钢和陶瓷的组合常用于牙科和骨科，因其具有耐用性和耐腐蚀性。然而，这类混合支架在生物降解、制造复杂性和机械脆弱性等方面存在问题。
4. 混合支架的临床应用
混合支架的研究重点在于提高临床适用性，需满足临床需求。
- 仿生学：仿生学旨在模仿生物结构和功能，设计的支架可复制天然细胞外基质，促进细胞附着和组织再生。整合生物活性分子和定制架构有助于形成复杂的组织样结构。胶原蛋白和明胶等材料常用于实现仿生性能，但在复制生物系统的动态复杂性方面仍面临挑战，需要长期研究评估其临床性能和安全性。
- 伤口愈合：理想的慢性伤口愈合支架应能控制蛋白水解活性，促进伤口向急性状态转变。天然聚合物因其生物活性、生物相容性和模拟细胞外基质的能力，常用于慢性伤口治疗。例如，胶原蛋白在伤口愈合中起关键作用，常用于制造支架；壳聚糖和海藻酸盐等天然聚合物也可通过快速凝血和凝胶化等机制促进伤口愈合。
- 靶向药物递送：靶向药物递送是将治疗剂精确输送到组织再生或修复部位，具有诸多优势，如局部治疗、控制药物释放、提高治疗效果等。聚合物纳米复合材料、混合水凝胶和纳米颗粒修饰的支架可用于建立持续药物递送系统，但在确保生物相容性、管理制造过程和克服监管障碍等方面仍面临挑战。
- 肿瘤治疗：新型功能性生物陶瓷支架可用于肿瘤治疗，提供促进骨再生和消除肿瘤细胞的双重治疗策略。与传统化疗和放疗相比，光热和磁热疗法副作用小、靶向性强。多种光热剂被整合到骨支架中，用于靶向骨癌治疗。例如，石墨烯氧化物增强的生物陶瓷支架具有优异的光热性能，能有效破坏肿瘤细胞，同时促进骨再生。
- 感染治疗：骨手术中的微生物感染是骨科面临的难题，如假体周围关节感染（PJI）。传统的抗生素浸渍骨水泥预防方法存在局限性，如抗生素释放突然、细菌耐药性增加等。3D 打印支架可设计成具有骨模仿化学和精确形态特征，用于局部药物递送，治疗慢性骨髓炎。创新设计的金属 - 聚合物 3D 支架和含药羟基磷灰石 / 胶原蛋白混合支架在治疗感染方面展现出潜力，但感染导致的植入失败仍是问题，研究方向是开发嵌入抗菌剂的生物材料。
- 组织再生
- 心脏组织：心脏组织工程（CTE）利用支架作为心脏补丁的平台，支持细胞生长和形成结构支撑。天然聚合物和合成材料都可用于心脏支架开发，前者生物相容性好，后者机械性能优越。支架的机械属性应与天然心脏组织匹配，以支持心脏再生和抵抗生理压力。
- 骨组织：理想的骨再生支架需具备多种特性，如生物相容性、稳定的骨界面、促进细胞和血管浸润等。电纺纳米纤维和水凝胶支架虽有潜力，但在用于大骨段时存在局限性。混合支架通过整合纳米和微观特征，可提高机械稳定性和再生潜力。
- 神经组织：组织工程和纳米技术为神经缺陷再生提供多种方法。神经应用的支架应具有良好的生物相容性、可控的生物降解性、适宜的机械性能和孔隙率。聚合物支架因多种优势常用于神经再生，多种技术可用于制造神经支架。
5. 智能支架
智能支架，尤其是利用形状记忆聚合物（SMPs）的支架，在组织工程领域备受关注。SMPs 具有形状改变能力，可根据环境因素如温度和水合作用改变形状，实现自我部署、扩展和适配，在多种组织再生中具有潜力。通过整合交联网络和纳米颗粒等，可进一步增强其功能。
- 刺激响应性支架（4D 打印）：刺激响应性支架（4D 打印）是组织工程的重要进展，与静态 3D 打印不同，它能随时间对外部刺激做出反应，如温度、pH 值或机械力。这类支架包括水凝胶、形状记忆聚合物和液晶弹性体等，可用于控制细胞和治疗剂的递送，促进组织再生。制造 4D 打印支架需要先进的多材料 3D 打印机和复杂编程，同时要评估生物相容性和细胞毒性，面临的挑战包括调整材料响应而不影响机械完整性和确保稳定性。
- 形状记忆聚合物制成的支架：形状记忆聚合物（SMPs）是智能材料，具有形状固定和恢复的特性。热响应性 SMPs 在加热时可恢复到原始形状，基于 SMPs 的设备已被 FDA 批准用于多种医疗功能。可生物降解的 SMPs 作为智能支架用于组织再生，能适应不同的缺陷几何形状。水响应性 SMP 支架在水合时会膨胀，降低热转变温度，实现形状恢复。
6. 挑战和未来展望
尽管支架制造取得了进展，但仍面临诸多挑战。精确复制天然组织的微观结构和机械性能在多尺度上存在困难，评估大型血管化组织构建体也面临挑战，计算建模虽有潜力，但需进一步验证。监管框架滞后于技术发展，标准化评估协议有助于加速新型生物材料和个性化医学的临床转化。
新兴策略如将干细胞整合到支架制造中，以及混合合成 - 生物平台和微生理系统，为组织工程带来了新的机遇。3D 和 4D 打印技术不断发展，但在材料多样性、可扩展性和成本效益方面仍需改进。未来，人工智能的应用、应用领域的拓展和环保材料的开发将推动再生医学的发展，实现从实验室到临床的转化。
7. 结论
3D 打印技术推动了组织工程的发展，使制造复杂、个性化的支架成为可能。3D 打印混合支架结合多种材料的优势，在多个领域有广泛应用。然而，3D 打印在材料整合、机械性能优化等方面存在挑战。4D 打印的智能支架能对外部刺激做出反应，为组织再生提供了新途径。实现完全功能性的组织工程支架仍需在多个方面取得进展，跨学科合作将有助于充分发挥 3D 打印支架在再生医学中的潜力。
