编辑推荐：
本文综述了高尔基体（GA）靶向药物递送系统（DDS）在疾病治疗中的研究进展。阐述了 GA 的结构与功能，介绍 DDS 进入细胞并结合 GA 的机制，展示其在多种疾病治疗中的应用，探讨面临的挑战与前景，为相关研究提供参考。
1. 引言
高尔基体（Golgi apparatus，GA）是真核细胞中重要的细胞器，参与细胞内运输、蛋白质加工和脂质代谢等生理活动。维持 GA 的正常结构和功能对细胞内稳态至关重要，而其结构或功能异常与多种疾病相关，如扩张型心肌病、系统性硬化症、阿尔茨海默病（AD）和肿瘤等，因此 GA 可作为潜在的治疗靶点。
靶向药物递送系统（Targeted drug delivery system，DDS）能将药物直接输送到靶区域，具有高活性、低剂量、副作用小等优点。随着技术发展，DDS 迅速发展，多种抗癌和抗真菌药物的 DDS 制剂已获批临床使用。同时，将治疗剂输送到亚细胞区室的研究也不断涌现，GA - 靶向 DDS 成为研究热点。
2. 高尔基体概述
GA 由顺面高尔基体网络（cis - Golgi networks，CGN）、高尔基体堆叠和反面高尔基体网络（trans - Golgi networks，TGN）组成。CGN 接收来自内质网（endoplasmic reticulum，ER）的蛋白质和脂质，经修饰后传递到 TGN，TGN 负责将功能产物包装运输到分泌囊泡、细胞表面或溶酶体。GA 的独特形态和动力学是其正常功能的基础，而 GA 碎片化与多种人类疾病相关，如神经退行性疾病。
GA 参与蛋白聚糖合成，其中 O - 连接糖基化和广泛的聚糖修饰发生在此。糖基化过程受精细调控，遗传异常会影响该过程，且肿瘤细胞中糖基化改变较为常见。此外，GA 还是脂质代谢的调节场所，参与胆固醇代谢等过程，但目前对其在脂质代谢方面的研究仍不足。同时，GA 作为信号转导平台，参与先天免疫途径和效应反应，这对开发 GA 靶向疗法调节免疫反应具有指导意义。
3. 靶向高尔基体的设计原则
设计 DDS 时，细胞特性直接影响其治疗效果。了解细胞和细胞器靶向机制有助于创建高效靶向系统。
3.1 进入细胞的途径
特定细胞靶向递送具有重要意义，内吞作用是 DDS 进入靶细胞的主要途径，可分为吞噬作用和胞饮作用。
- 吞噬作用：吞噬作用主要由吞噬细胞介导，吸收大于 0.5μm 的颗粒。基于此，研究人员设计了针对巨噬细胞、中性粒细胞和抗原呈递细胞的靶向策略，通过积累递送物质实现治疗目的。例如，脂质体可通过诱导吞噬作用在巨噬细胞中积累，还有研究对纳米颗粒进行修饰以增强靶向吞噬细胞的反应。此外，研究发现高尔基体分泌囊泡在巨噬细胞吞噬摄取中起重要作用。
- 胞饮作用：胞饮作用是细胞摄取含有溶质和颗粒的液体的过程，根据介导囊泡形成的物质不同，可分为网格蛋白介导的内吞作用（Clathrin - mediated endocytosis，CME）、巨胞饮作用、小窝蛋白介导的内吞作用等。CME 是研究较为清楚的内吞途径，细胞通过该途径吸收营养物质。基于 CME 设计的 DDS，如转铁蛋白修饰的多孔硅纳米颗粒（TF - @pSINPS），可靶向胶质瘤细胞，提高抗癌治疗的效率和准确性。巨胞饮作用参与多种生理和病理过程，许多纳米载体可通过该途径被肿瘤细胞摄取。小窝蛋白介导的内吞作用可使纳米颗粒绕过溶酶体途径，实现药物的长期积累，如通过该途径可将 siRNA 高效递送至巨噬细胞，治疗急性肝损伤。
3.2 到达高尔基体的途径
靶向 GA 极具挑战性，但目前已开发出多种策略。
- 官能团衍生物：苯磺酰胺、吲哚美辛、半胱氨酸（Cys）和氨基喹啉衍生物等官能团衍生物广泛用于靶向 GA。苯磺酰胺能与 COX - 2 特异性结合，可用于成像 GA 中的 NO、H2S、CO 等元素，还可用于研究 GA 氧化应激与高血压的关系。吲哚美辛衍生物可设计成 COX - 2 荧光探针，用于早期检测癌症。半胱氨酸残基可与 GA 表面的受体结合，经修饰后的半胱氨酸量子点可实现 GA 的原位成像，观察病毒感染早期 GA 的动态变化。
- 高尔基体靶向肽：合成肽作为靶向分子，在生理环境中生产和稳定性良好。如设计的反式高尔基体网络肽（SDYQRL）可用于检测和监测 GA，还有团队设计的硫代磷酸肽能快速靶向 GA 并杀死肿瘤细胞，另外基于螺旋原纤维自组装的肽可破坏肿瘤细胞的 GA，抑制肿瘤生长。
- 金属配合物：金属配合物因具有多样的结构和性质，被广泛用于细胞膜和细胞器的靶向。如混合铱（III）配合物和铼衍生物用于 GA 成像监测，铂（II）配合物可通过 GA 应激诱导自噬，杀死肿瘤细胞，其他金属配合物也有靶向 GA 的潜力，有待进一步研究。
4. 高尔基体靶向 DDS 在治疗中的典型应用
4.1 癌症
GA 在肿瘤发生中起关键作用，影响肿瘤细胞的迁移、生长和存活等。多种研究利用 GA - 靶向 DDS 治疗癌症。如通过检测 GA 中谷胱甘肽（GSH）浓度的变化，可探索肿瘤细胞的演变，相关探针既能实现 GA 成像，又能检测 GSH，还可释放毒素杀死癌细胞。检测 GA 应激下活性氧（ROS）水平的探针，为肿瘤的精确治疗提供了有力工具，一些基于 ROS 的治疗策略可破坏 GA 结构，抑制肿瘤生长。
细胞外基质（extracellular matrix，ECM）对癌症发展至关重要，GA 影响癌细胞的侵袭和转移潜力。设计的纳米颗粒可靶向 GA，破坏其结构，抑制 ECM 产生，提高肿瘤治疗效果。此外，环境响应性 DDS 可利用 GA 的弱酸性微环境，特异性靶向 GA，有效杀死癌细胞。针对术后转移性肿瘤复发问题，设计的纳米疫苗可诱导 GA 解体，激活 T 细胞，促进全身免疫反应，降低复发率，延长生存期。
4.2 神经退行性疾病
在多种神经退行性疾病中观察到 GA 结构破坏，如 AD 中 Aβ 肽积累导致 GA 破裂，且 GA 与 Aβ 产生密切相关，GA - NO 与神经退行性疾病有关。为监测 AD 模型中 GA - NO 水平，设计的 GA 靶向荧光探针具有良好的成像性能，证实了 AD 模型中 GA 内 NO 水平显著增加，为研究 NO 在相关疾病中的作用提供了平台。此外，研究发现肌萎缩侧索硬化症相关的 UBQLN2 突变体抑制 ER - Golgi 运输，导致 GA 破坏，这有助于开发基于 GA - 靶向 DDS 的新疗法。
4.3 传染病
在多种传染病中，GA 碎片化频繁发生，有助于病毒逃避免疫反应和增强复制。研究发现 GA 氧化应激在缓解败血症引起的急性肺损伤（acute lung injury，ALI）中起作用，因此精确监测 GA 中过氧亚硝酸盐（ONOO?）水平对揭示其在传染病中的机制至关重要。设计的 GA 靶向探针可用于监测败血症诱导的 ALI 中 GA 应激时 ONOO?的形成，有望应用于相关疾病的研究。
此外，基于 GA 在疾病中的重要性，设计的 GA 靶向探针可用于监测和评估败血症引起的急性肺缺氧，为个性化治疗提供依据。
4.4 心血管疾病
GA 的结构变化和功能障碍与多种心血管疾病相关，如心力衰竭、扩张型心肌病等。研究发现 GA 在心肌缺血 - 再灌注损伤和高血压心血管疾病中起重要作用。设计的荧光探针可用于检测心肌细胞中 O2·?水平，为诊断心肌氧化应激损伤提供策略。还有探针可用于监测 GA 中 O2·?和 H2O2，评估降压药物的疗效，为心血管疾病的治疗提供了新的方向。
4.5 纤维化
GA 功能与纤维化相关，如肝纤维化。肝纤维化的特征是肝星状细胞（hepatic stellate cells，HSC）激活和 ECM 蛋白过度产生，而这些蛋白由 GA 加工修饰。开发的纳米载体可选择性靶向激活的 HSC 中的 GA，破坏其结构和功能，抑制 HSC 激活和 ECM 积累，为纤维化疾病的治疗提供了新途径。
5. 挑战与展望
GA - 靶向 DDS 为疾病治疗提供了新策略，但仍面临一些问题。
5.1 纳米颗粒形态
纳米材料的形态包括尺寸、形状、电荷和组成等，影响其在生物医学中的应用。较小的纳米颗粒（NP）更易被非吞噬细胞内化，不同尺寸的 NP 主要通过不同的内吞途径进入细胞。纳米颗粒的形状和电荷也对其摄取和功能有影响，但目前对其具体作用机制尚未完全明确。设计 GA - 靶向 DDS 时，需考虑纳米颗粒在靶位点的形态依赖性，以满足药物存储、内吞途径选择性和与 GA 亲和力等要求。
5.2 微环境响应
智能 DDS 能根据细胞环境刺激按需释放药物，具有重要意义。细胞外和细胞内环境的离子、pH、氧化还原状态等对细胞和 GA 的功能至关重要。通过调节合成 DDS 的相关参数，可实现对离子、氧化还原状态等的响应，从而控制药物释放、实现原位凝胶化等。未来可构建双微环境响应和 GA - 靶向 DDS，提高疾病诊断和治疗效果。
5.3 免疫系统关联
许多疾病与免疫反应失调有关，DDS 可通过靶向免疫细胞激活或抑制免疫系统。GA 与免疫系统密切相关，通过结合免疫系统和 GA 靶向，有望阻断或加速相关蛋白质的合成，开发具有理想免疫反应的先进材料，拓宽 DDS 的临床应用。
5.4 高尔基体成像
GA 对周围应激的响应具有动态性，分析其变化对研究应激反应、药物评估和临床诊断具有指导价值。目前虽有多种 DDS 具有监测和成像能力，但对 GA 驻留蛋白或转运货物的定位和定量研究仍较少。未来需探索多功能 DDS，实现 GA 成像的同时，准确递送和释放有效药物，建立智能 DDS 用于评估疾病相关的 GA 变化和靶向治疗。
6. 结论
近年来，GA - 靶向 DDS 策略不断涌现，但仍处于起步阶段。目前的 GA - 靶向 DDS 存在诸多限制，对组织与 DDS 之间复杂动态相互作用的理解不足，靶向策略机制和治疗效果也有待进一步研究。GA 在多种生物活动中起重要作用，深入研究其结构和功能有助于纳米医学的发展。未来需借助生物学、化学、物理学和计算机等多学科技术的发展，解决现有问题，推动 GA - 靶向 DDS 成为通用、可控和可产业化的技术。
