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本文聚焦合成微生物生态系统，详细阐述其在研究生态相互作用及影响因素中的应用。涵盖多种生态关系（如共生、竞争等）的构建实例，探讨营养、空间等因素的作用，还介绍新兴技术及面临的挑战，对该领域研究有重要参考价值。
1. 引言
微生物在维持地球生物圈和人类健康方面至关重要，其群落具有丰富的遗传和代谢多样性，存在多种生态相互作用。微生物生态系统与社会微生物学紧密相关，前者关注物质循环、能量流动等，后者研究微生物集体行为和社会策略，二者相互补充，为设计合成微生物群落提供理论支持。
近年来，合成微生物生态学备受关注。合成微生物生态系统是对两个或更多定义明确的微生物种群进行理性设计和控制的生态系统。构建功能合成微生物生态系统常采用设计 - 构建 - 测试 - 学习（DBTL）循环，通过迭代优化生物系统的构建和功能。由于合成微生物生态系统复杂性较低且可控性强，常被用于研究生态理论，有助于深入理解复杂的自然生态系统。
微生物生态系统具有高度的环境依赖性，其相互作用受物理、化学环境参数和种群异质性的影响。这些因素对生态系统的持久性和演化至关重要，但目前人们对其了解有限，限制了合成微生物生态系统的广泛应用。而合成生物学的发展为揭示这些生态动态机制提供了关键思路。
2. 呈现多样相互作用的合成微生物生态系统
2.1 单向生态相互作用：共生与偏害共生
共生和偏害共生是单向的生态相互作用。共生中一个物种对另一个物种有益，偏害共生则有害。研究人员通过工程手段构建了多种体现这两种相互作用的合成微生物生态系统。例如，Li 等人改造大肠杆菌（E. coli），利用代谢物交换实现共生，通过群体感应（QS）系统和毒素蛋白 CcdB 诱导偏害共生；Weber 等人构建了E. coli-CHO 共生和偏害共生生态系统，分别通过乙醛诱导新霉素磷酸转移酶表达和 AIR 控制凋亡诱导蛋白表达来实现；Kong 等人利用乳酸乳球菌（L. lactis）的模块化乳链菌肽生物合成途径，构建了两菌株的共生和偏害共生联合体。
2.2 双向生态相互作用
2.2.1 互利共生
互利共生是指两个物种相互受益的互惠相互作用，对生态系统的稳定性和在恶劣环境中的生存至关重要，主要涉及交叉喂养和交叉保护。
众多研究构建了多种互利共生的合成微生物生态系统。如 Shou 等人利用酿酒酵母（S. cerevisiae）菌株建立了交叉喂养生态系统，相互提供必需氨基酸；Hosoda 等人在E. coli中构建了两种必需氨基酸自养型的交叉喂养互利共生系统；Kerner 等人通过调节交叉喂养氨基酸的输出或生物合成基因，构建了可调节生长速率和种群组成的互利共生生态系统；Mee 等人开发了一系列合成E. coli互利共生群落，发现生物合成成本较高的氨基酸能促进更强的合作相互作用；Peng 等人开发了工具包，利用S. cerevisiae不同的交叉喂养架构操纵两成员和三成员联合体。
除单物种互利共生系统外，多物种相互作用在自然微生物生态系统中也很常见。Harcombe 通过Salmonella enterica血清型Typhimurium和突变E. coli的两物种系统，证明了交叉喂养合作可在实验室中进化；Ziesack 等人利用E. coli、Salmonella enterica serovar Typhimurium、Bacteroides thetaiotaomicron和Bacteroides fragilis构建了种间氨基酸交叉喂养互利共生系统，促进了种群在环境变化中的均匀性。
交叉保护也是合成微生物生态系统中促进合作的关键机制，如抗生素降解。Yurtsev 等人利用一对能够使抗生素失活的E. coli菌株，在多药环境中建立了交叉保护互利共生关系；Kong 等人开发了基于合作产生乳链菌肽的互利共生系统，使两菌株在四环素补充培养基中存活；还有研究构建了利用正交 QS 系统和毒素 - 抗毒素模块的交叉保护合成互利共生生态系统。此外，交叉喂养和交叉保护还可整合到单个系统中，如 Li 等人设计的由一个营养提供者和一个抗生素保护者组成的共生生态系统，更能反映自然生态系统的动态。
2.2.2 捕食
捕食是一种生态关系，其中捕食者以牺牲猎物为代价获益，拓扑结构类似于共生和偏害共生的组合，但方向相反。Balagadde 等人构建了由两个通过 QS 系统通信的E. coli菌株组成的典型合成捕食系统，捕食者诱导毒素表达消除猎物，猎物触发抗毒素表达保护捕食者；Kong 等人开发了基于乳链菌肽和 lcnA 产生的捕食系统。Song 等人分析了其建立的捕食 - 猎物生态系统的时空动态，发现当两个种群之间的隔离距离与化学介导相互作用的长度尺度相当时，生物多样性随细胞运动性增加而降低，为预测化学介导生态系统中生物多样性变化提供了标准。
2.2.3 竞争
竞争是指一个物种的适应性因另一个物种的存在而降低，导致相互有害的关系。Kong 等人利用产生乳链菌肽和 lcnA 的菌株构建了竞争生态系统，通过调节细菌素生产力产生不同变体，得到不同的竞争结果；还有研究利用与互利共生系统相同的模块开发了竞争生态系统，其中两个菌株都有自我救援的正反馈回路和限制种群大小的负反馈回路，毒素表达由另一菌株的信号诱导。
3. 影响合成微生物生态系统中生态相互作用的因素
合成微生物生态系统的功能取决于多种生态和环境因素之间的微妙平衡。这些因素包括营养可用性、微生物信号传导、群落组成和环境条件等，它们对微生物之间的相互作用至关重要。许多合成生态系统在设计时假设其功能不受环境条件影响，但实际上微生物生态相互作用受细胞环境影响，会导致生态系统行为发生变化。下面总结了几个影响生态关系的具体因素及其对生态系统设计和功能的影响。
3.1 抑制性化合物
抑制性化合物如抗生素常被用于生态演替研究，以阐明环境条件与生态系统之间的相互作用。Wright 等人发现抗生素抑制有助于生物稳定性，高丰度时促进生产者对入侵的抗性，低丰度时降低其入侵能力；Kelsic 等人通过模拟和分析模型表明，抗生素产生和降解的相反作用促进了物种共存；Hu 等人设计、模拟并构建了由两个通过 LuxI/R 和 RhlI/R QS 信号通信的E. coli菌株（ER 和 EG）组成的合成交叉保护互利共生生态系统，发现抗生素浓度影响生态系统种群动态，并根据 ER 和 EG 之间的生态关系分为五类；Liu 等人构建的捕食性生态系统中，改变环境中的抗生素浓度导致了捕食者优势、猎物 - 捕食者交叉和生态系统崩溃等结果；Li 等人开发的互利细菌群落中，抗生素压力的变化可使关系从寄生转变为互利共生。
3.2 营养物质
营养物质对生物体生存至关重要，其可用性显著影响合成生态系统。Hoek 等人研究了资源可用性变化对交叉喂养互利共生相互作用动态的影响，发现不同的环境氨基酸浓度会导致六种不同的相互作用；Gore 等人发现葡萄糖浓度可将雪堆博弈转变为囚徒困境，突出了营养可用性对调节合作行为的作用；LaSarre 等人开发的互利共生生态系统中，改变营养交换的对称性会破坏物种比例，降低碳转化效率；Hammarlund 等人发现添加营养物质使相互作用从互利共生转变为共生或寄生，取决于营养物质对物种生长的必要性；Peng 等人的研究表明，不同的代谢物补充会影响三成员共培养物的生长速率和种群大小。
3.3 空间组织
在自然环境中，微生物主要存在于复杂群落中，空间组织与功能相互作用共同塑造生态动态。Ozgen 等人构建了两菌株E. coli竞争系统，研究空间干扰对生态系统组织在范围扩展过程中的影响，发现空间尺度在调节微生物生态系统的扩展动态中起关键作用；Li 等人构建的互利细菌系统中，抗生素胁迫下细菌分布模式的变化导致不同的空间分布，赋予集体生长优势，表明空间组织是合作生存的额外机制，增强了自然微生物群落的弹性。
3.4 种群异质性
除外部环境因素外，种群的内在特征在塑造合成群落中也起着关键作用。Liu 等人构建L. lactis联合体发现，改变劳动分工或随机采样可增加合作的变化，驱动群落形成不同结构；其他研究表明，初始接种物大小和比例的变化会显著影响生态关系的实现和整体群落组成；LaSarre 等人通过随机条形码转座子测序（RBTnSeq）进行全基因组搜索，发现多个与E. coli互利相互作用相关的基因，强调了基因和基因网络对塑造交叉喂养互利共生的调节作用；Peng 等人证明代谢物交换酶的启动子强度直接控制两成员共培养物的生长和种群大小。
4. 动态环境中影响因素之间的相互作用
合成微生物生态系统在动态环境中运行，相互作用的因素可能协同或拮抗地影响生态系统行为。理解这些因素之间的相互作用对了解合成微生物群落的行为至关重要。微生物群落中的细胞生长、运动、化学和物理环境等因素动态相互关联，形成复杂的反馈回路和相互依赖关系，导致出现影响群落动态和功能的空间模式等新兴特性。
代谢交叉喂养建立了物种间的相互依赖关系，但资源梯度波动时会使生态系统变得脆弱；环境因素如 pH 和氧梯度通过选择性富集具有适应性特征的分类群来调节相互作用，重塑群落拓扑结构。
整合计算模型的进展有助于阐明这些动态。基因组规模代谢模型（GEMs）与基于代理的模拟相结合，揭示了随机扰动（如噬菌体攻击或抗生素脉冲）如何通过破坏关键物种的代谢作用使群落不稳定；机器学习（ML）框架通过将种间相互作用网络与环境压力相关联来预测弹性阈值。然而，将这些模型扩展到现实场景仍面临挑战，因为多因素压力会导致单因素研究中未观察到的新兴行为。在动态环境中，这些因素的相互作用可能导致可预测和不可预测的结果，因此在设计用于实际应用的合成群落时，必须考虑这些因素之间的相互作用。
5. 合成微生物生态系统的新兴趋势
合成微生物生态系统呈现多领域整合的新兴趋势。人工智能（AI）成为模拟复杂群落动态、优化代谢网络和加速 DBTL 循环的关键工具。与多组学数据结合，AI 驱动的平台可识别关键物种和代谢瓶颈。机器学习（ML）和计算建模的融合为设计和预测微生物群落行为带来变革。ML 技术如深度学习和强化学习，可从高通量组学数据中提取潜在模式，在不依赖预定义机制假设的情况下，从基因型变异预测表型。例如，ML 增强的基于代理的模型可通过分析自组织时空模式预测微生物相互作用网络。计算框架如 GEMs 通过整合多组学数据，模拟群落水平的资源分配和代谢通量，提高预测准确性。将机制模型与数据驱动的 ML 相结合的混合方法，可增强模型的可扩展性和预测稳健性。但目前 ML 模型依赖大量高质量数据集，而微生物生态学中实验变异性导致数据可用性有限，且 ML 模型的可解释性也是一大障碍。未来研究应优先整合自动化实验平台与 ML 管道，完善设计 - 预测 - 测试循环，推动预测生物学在精准医学和可持续农业中的应用。
CRISPR 技术是微生物基因组编辑的强大新兴平台，可精确修饰目标菌株，优化微生物群落功能。结合 ML 算法的 CRISPR - Cas 系统，可实现物种特异性编辑，在最小化脱靶效应的同时工程化微生物相互作用（如固氮细菌），增强合成群落在异质环境（如土壤）中的稳定性。
微流控技术可模拟复杂微生物微环境，便于高通量筛选和培养。3D 打印和纸基等微流控系统，可在精确控制的时空条件下对合成群落进行高通量测试，复制现实世界中营养可用性和微生物竞争的变化。
新兴的混合系统，如整合 AI、CRISPR 和微流控技术的系统，代表了向自主、自我调节的微生物生态系统的转变，这些生态系统能够对环境波动做出适应性响应。这些创新强调了跨学科方法的必要性，未来研究应优先扩大这些技术的规模，以增强气候适应性，推进循环生物经济目标，同时确保工程生态系统的伦理部署。
6. 挑战和局限
合成微生物生态系统在各种应用中具有巨大潜力，但由于其固有的生物复杂性和环境变异性，实施受到阻碍。在动态环境中准确预测种间相互作用是一个重大挑战，因为代谢交叉喂养和竞争产生的非线性动力学难以用传统模型描述。合成群落的可扩展性和功能冗余也是主要障碍，尽管 ML 模型可在计算机上优化群落组成，但在体内预测时往往忽略进化漂移和水平基因转移的影响。代谢冲突也持续存在，特别是当工程途径竞争共享前体时，需要广泛的代谢优化。此外，由于对合成群落与原生微生物群落的相互作用了解有限，其潜在的环境释放引发了伦理和生物安全问题。
尽管最近出现了动态基因电路实现实时种群控制和 3D 打印微栖息地促进空间组织等进展，但这些策略的广泛应用受到专业设备依赖和缺乏标准化协议的限制。克服这些挑战需要无缝整合计算建模、进化稳定性策略和综合风险评估框架，以有效地将理论设计转化为实际应用。
7. 伦理和监管考虑
合成微生物生态系统在临床、农业和环境等领域的应用需要全面的伦理评估和灵活的监管框架。在人类健康应用中，设计合成群落时必须考
