综述：双酚A及其替代化学物质作为内分泌干扰物和肥胖诱导剂的作用

这篇综述系统阐述了双酚A(BPA)及其替代物(BPS、BPF、BPAF、TMBPF)通过干扰雌激素受体(ER)、甲状腺激素受体(TR)等核受体通路，导致内分泌紊乱和代谢异常的分子机制。文章整合了实验与流行病学证据，揭示这些环境污染物通过激活PPARγ、SREBP-1等脂肪生成关键因子，促进脂质积累并诱发肥胖及相关代谢综合征的病理过程，为安全使用替代化学品提供了科学依据。

　　

引言

双酚A(BPA)作为塑料工业广泛使用的原料，因其内分泌干扰特性已被多国限制使用。随着BPA替代物如双酚S(BPS)、双酚F(BPF)等化学结构类似物的应用增加，其潜在健康风险引发关注。这类物质通过干扰激素合成与信号传导，与肥胖、2型糖尿病等代谢疾病密切相关。

内分泌干扰效应

BPA通过多重途径干扰内分泌系统：

1. 雌激素通路：作为弱雌激素激动剂，BPA以IC₅₀ 13.1 nmol/L的亲和力结合雌激素相关受体γ(ERRγ)，其效力仅为天然雌激素17β-雌二醇(E2)的1/1000，但仍可激活ERα/ERβ受体。
2. 甲状腺干扰：通过β3整合素/c-Src/MAPK/TR-β1通路抑制甲状腺激素受体(TR)转录活性，并招募共抑制因子N-CoR，导致血清T4水平异常升高。
3. 糖皮质激素作用：作为糖皮质激素受体(GR)激动剂，BPA促进3T3-L1前脂肪细胞分化，同时下调ENaCγ等靶基因表达。

替代化学物中，BPAF对ERα的激活效力比BPA高10倍，而TMBPF则未显示明显内分泌干扰活性。斑马鱼实验证实，BPAF暴露会破坏甲状腺功能和类固醇激素平衡。

肥胖与代谢紊乱机制

临床数据显示，尿BPA浓度与儿童腹型肥胖风险呈正相关。分子层面：

• 脂肪生成调控：BPA通过上调PPARγ和FABP4表达，促进脂肪细胞分化和脂滴积累。在3T3-L1细胞中，200 μM BPA可使脂质合成酶LPL活性提升3倍。
• 炎症触发：降低脂肪细胞脂联素分泌，同时刺激IL-6、TNFα等促炎因子释放，形成慢性炎症微环境。
• 神经调控异常：通过促进下丘脑神经肽Y(NPY)过度分泌，刺激食欲并激活脂肪组织Y1受体，加速内脏脂肪堆积。

值得注意的是，BPS在人类前脂肪细胞中表现出比BPA更强的促肥胖效应，其IC₂₀值为76.0 μM，而BPAF则通过干扰线粒体功能加重代谢紊乱。

未来展望

研究建议从三方面深入：

1. 跨代表观遗传：父母代BPA暴露可能通过精子DNA甲基化影响子代NAFLD易感性；
2. 法规完善：欧盟已全面禁止BPA用于食品接触材料(EU 2024/3190)，但替代物监管仍需国际共识；
3. 生活防护：优先选择"BPA free"标识的玻璃/不锈钢制品，避免高温使用塑料餐具。

现有证据表明，BPA及其替代物通过干扰多重内分泌-代谢轴，成为肥胖流行的潜在环境驱动因素。深入解析其分子机制，将为制定精准防护策略提供科学依据。