DBP通过铁死亡激活HMGB1-TLR4-NF-κB通路诱发斑马鱼肝脏炎症损伤的机制研究

针对塑化剂邻苯二甲酸二丁酯（DBP）诱导肝脏免疫炎症的机制不明问题，江苏大学团队通过斑马鱼模型揭示DBP通过铁死亡（ferroptosis）触发HMGB1-TLR4/NF-κB信号通路，导致TNF-α、IL-1β等炎症因子释放的关键机制。研究首次证实铁死亡抑制剂Fer-1可逆转该过程，为DBP的环境风险评估提供了新靶点。

　　

塑化剂污染已成为全球性环境健康威胁，其中邻苯二甲酸二丁酯（DBP）因在各类水体中高达μg/L级别的检出浓度备受关注。更令人担忧的是，人体血液、尿液甚至母乳中均检出DBP及其代谢产物，暗示其可能通过食物链富集威胁人类健康。作为解毒核心器官，肝脏首当其冲成为DBP攻击的靶标——既往研究已证实DBP会导致肝组织空泡化、脂质沉积等病理损伤，但其诱发免疫炎症的具体机制仍存在认知空白。

江苏大学应急管理学院团队在《Environmental Pollution》发表的研究中，创新性地将目光投向铁死亡（ferroptosis）这一新型细胞死亡方式与肝脏免疫的交互作用。研究人员选择斑马鱼作为模式生物，通过组织病理学分析、透射电镜（TEM）观察、实时定量PCR（RT-qPCR）和蛋白质印迹（WB）等技术，系统解析了DBP暴露下"铁死亡-炎症"级联反应的分子开关。

关键实验技术
研究采用气相色谱-质谱（GC-MS）验证DBP暴露浓度准确性；通过检测铁离子浓度、谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）活性和脂质过氧化产物确认铁死亡特征；利用免疫荧光定位HMGB1蛋白的胞外释放；结合TLR4/NF-κB通路关键基因表达谱分析阐明免疫激活机制。

研究结果

1. 组织病理学证据：DBP暴露组肝脏出现炎性细胞浸润和膜结构破损，血清ALT、AST水平显著升高，证实肝损伤与炎症反应。
2. 铁死亡特征确认：TEM显示线粒体嵴断裂、膜密度增加等典型铁死亡超微结构；同时检测到铁超载（Fe²⁺上升）、GPX4活性抑制和MDA（丙二醛）积累。
3. HMGB1-TLR4/NF-κB通路激活：DBP诱导的细胞膜破裂导致高迁移率族蛋白B1（HMGB1）释放至胞外，通过结合Toll样受体4（TLR4）触发NF-κB核转位，上调TNF-α、IL-1β等促炎因子表达达2-3倍。
4. Fer-1的挽救效应：铁死亡抑制剂Ferrostatin-1（Fer-1）处理可逆转上述所有病理变化，将炎症因子水平降低至对照组相当。

这项研究首次绘制出"DBP-铁死亡-HMGB1释放-先天免疫激活"的完整分子路线图，不仅为理解环境污染物致肝损伤提供了新范式，更提示铁死亡干预可能成为防治塑化剂毒性的潜在策略。鉴于HMGB1在多种器官炎症中的核心地位，该发现对评估其他污染物（如微塑料、重金属）的生态风险同样具有启示意义。研究团队特别指出，斑马鱼模型中10 μg/L DBP即能诱发显著效应，这一浓度与真实环境检出水平高度吻合，凸显了现行水质标准修订的紧迫性。