17β-群勃龙通过调控海马TACR3与睾酮互作介导焦虑相关突触可塑性的机制研究

本研究针对环境内分泌干扰物17β-群勃龙（17-TB）诱发焦虑的神经机制，通过多组学技术揭示其通过下调海马TACR3受体和睾酮（T）水平，破坏突触蛋白PSD95/Gephyrin/Syn表达及Glu/GABA代谢平衡，进而损害齿状回（DG）神经元活性的新机制。补充睾酮可逆转上述效应，为环境污染物致焦虑提供了潜在治疗靶点。

　　

论文解读

在现代化畜牧业中，作为生长促进剂的群勃龙醋酸酯（TBA）年产值超10亿美元，其代谢产物17β-群勃龙（17-TB）通过粪便污染土壤和水体，半衰期长达260天，甚至能被植物吸收富集。这种强效内分泌干扰物在低至10-30 ng/L浓度即可导致鱼类性别比例失衡，但对其哺乳动物神经毒性的认知仍存在空白。尤其令人担忧的是，青春期暴露于环境相关浓度（100 μg/kg/d）的17-TB已被发现通过下丘脑-垂体-性腺轴（HPG）影响社会行为，并加剧帕金森病进程。与此同时，睾酮（T）水平下降与焦虑抑郁的关联性日益明确，而速激肽受体TACR3作为调控HPG轴的关键分子，其与突触可塑性的交互机制尚未阐明。

南开大学研究人员通过为期4周的动物实验发现，青春期Balb/c小鼠暴露于17-TB后出现显著焦虑样行为：旷场实验（OFT）中中央区探索减少，高架十字迷宫开放臂停留时间缩短。RNA-Seq揭示海马突触传导信号异常，电生理记录显示齿状回（DG）神经元活性降低。机制层面，17-TB同步下调海马TACR3表达和血清睾酮水平，导致突触后密度蛋白PSD95、支架蛋白Gephyrin及突触素Syn表达受损，并引发谷氨酸（Glu）与γ-氨基丁酸（GABA）代谢失衡。引人注目的是，每日补充10 mg/kg睾酮可逆转上述分子异常并改善焦虑行为。

关键技术方法
研究采用3周龄雄性Balb/c小鼠，随机分为对照组、17-TB暴露组（100 μg/kg/d）和17-TB+睾酮干预组。通过转录组测序（RNA-Seq）分析海马基因表达谱，膜片钳记录DG区神经元电活动，Western blot和免疫组化检测突触蛋白，ELISA测定血清睾酮，qRT-PCR验证TACR3表达。

主要研究结果

1. 动物处理与行为学分析
   青春期暴露组小鼠在PND57表现出典型焦虑行为：OFT运动总距离减少41%，中央区进入次数降低2.3倍；高架十字迷宫开放臂停留时间缩短58%，证实17-TB诱发焦虑样表型。

2. 分子机制解析
   海马转录组显示突触长时程增强（LTP）相关通路显著富集。电生理证实DG区神经元放电频率下降37%，伴随TACR3 mRNA表达量减少62%和血清睾酮降低51%。蛋白水平检测发现PSD95、Gephyrin和Syn分别下调45%、39%和52%，Glu/GABA比值异常升高3.1倍。

3. 睾酮干预效应
   补充睾酮使突触蛋白表达恢复至对照组的85%-92%，DG神经元活性提升至正常水平的89%，同时完全逆转焦虑样行为。这表明TACR3-睾酮轴是17-TB神经毒性的关键靶点。

结论与意义
该研究首次阐明环境浓度17-TB通过"海马TACR3下调-睾酮减少-突触可塑性损伤"级联反应诱发焦虑的分子途径，突破性地发现睾酮补充可修复突触结构与功能异常。这不仅为解释内分泌干扰物致精神障碍提供了新机制（非单调剂量效应NMDR特性），更启示TACR3可作为环境污染物神经毒性的早期生物标志物，而睾酮替代疗法或成潜在干预策略。研究成果发表于《Environmental Research》，对制定畜牧业污染物管控政策和开发精神疾病靶向治疗具有双重指导价值。