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本文聚焦杀菌剂与抗生素耐药性的关联。阐述了杀菌剂在环境中的残留促使细菌产生耐药性（AR），通过多种机制推动耐药菌和耐药基因（ARGs）传播，影响公共健康和生态。研究呼吁规范杀菌剂使用、改进检测方法，对防控耐药性意义重大。
1. 引言
基于 “同一健康”（One Health）理念，环境中抗菌药物耐药性的传播对人类、动物和环境健康构成严重威胁。杀菌剂的广泛使用，虽在控制传染病方面发挥重要作用，但也导致其在环境中残留，成为细菌耐药性进化和传播的重要因素。随着全球对杀菌剂需求的增加，了解其与抗生素耐药性之间的复杂关系迫在眉睫。
2. 杀菌剂作为抗菌耐药性驱动因素的证据
杀菌剂在环境和公共健康方面并非无害。一方面，细菌难以被杀菌剂完全消除，常暴露于亚杀菌浓度下，导致其适应性增强并产生耐药性。例如，铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）可通过外排泵过表达和膜成分改变对季铵化合物（QACs）产生耐药性，且这种暴露还会导致对环丙沙星等抗生素的交叉耐药。另一方面，抗菌亚杀菌浓度在环境中普遍存在，如清洁过程中未消耗的杀菌剂会释放到排放水中。
杀菌剂在环境中具有持久性和生物累积性，其污染来源广泛，包括工业、医院排放以及人类日常活动。全球范围内，杀菌剂和抗生素在河流、污水处理厂等地广泛分布。以中国广东为例，对 19 种杀菌剂的研究表明，其人均使用量和排放量较高。此外，QACs 等杀菌剂产量大、应用广，大量被排放到废水处理系统或直接进入环境，在地表水和废水中均有检出。
3. 杀菌剂的作用机制及其对细菌耐药性的影响
杀菌剂是一类具有抗菌活性的化合物，根据作用对象和方式可分为多种类型，广泛应用于个人护理、清洁消毒、工业生产和临床医疗等领域。常见的杀菌剂有 QACs、醇类、醛类等，其作用机制多样，主要通过破坏细胞质膜、干扰细胞代谢等方式抑制或杀死微生物。然而，细菌可通过多种机制对杀菌剂产生耐药性，如外排泵作用、膜修饰、酶促降解等。
虽然在高浓度下使用杀菌剂可提高其抗菌效率，但在实际应用中，仍存在细菌对杀菌剂耐药的情况。这主要是因为部分细菌天生具有耐药基因，且在有机物质存在等情况下，清洁溶液可能达不到有效杀菌浓度，导致细菌接触到亚抑制浓度的杀菌剂，从而产生耐药性。
4. 对抗生素的交叉耐药
细菌对杀菌剂的耐药性与对抗生素的交叉耐药现象日益受到关注。“交叉耐药” 指一种抗菌药物的耐药机制使菌株对其他具有相似作用机制的抗菌药物产生耐药。多项研究证实了这一现象，如大肠杆菌（Escherichia coli）暴露于三氯生（triclosan）后，除对三氯生的敏感性降低外，对多种抗生素的耐药性增强。
不同细菌对不同杀菌剂和抗生素的交叉耐药机制各异，包括膜通透性改变、外排泵活性增强、靶位点改变等。例如，肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）暴露于氯己定（chlorhexidine）后，通过调节外排泵相关基因和降低脂质 A 的负电荷，对粘菌素（colistin）产生交叉耐药。然而，目前关于这一现象在体内的研究仍较少，其实际影响还需进一步探究。
5. 杀菌剂诱导耐药性发展的机制
杀菌剂在环境中可通过多种机制诱导细菌产生耐药性，主要包括对耐药菌株的自然选择、诱导耐药表型、促进生物膜形成以及驱动耐药遗传物质的传播。
- 杀菌剂作为耐药菌株的自然选择剂：一些微生物天生对杀菌剂和抗生素具有更强的耐药性，这是由其遗传特性决定的，称为内在耐药性。例如，分枝杆菌由于其特殊的细胞膜结构，对杀菌剂的耐药性较强。此外，细菌的生长速率也与耐药性相关，快速生长的细菌对作用于活跃细胞过程的抗菌药物更敏感，而缓慢生长或休眠的细菌则更容易产生耐药性。
- 杀菌剂诱导耐药表型：自然环境中杀菌剂浓度往往不足以杀死大量细菌，长期暴露于亚杀菌浓度的杀菌剂可导致细菌发生短暂突变，引起表型改变，使其更适应环境并产生耐药性。这些表型变化包括外排泵过表达、膜成分改变、多糖产生变化等。例如，大肠杆菌对十六烷基三甲基溴化铵（CTAB）的耐药性与膜脂多糖成分改变和外膜蛋白 OmpF 减少有关，这种变化同时也使其对多种抗生素产生耐药性。
- 环境生物膜在耐药性中的作用：在某些情况下，杀菌剂可促进生物膜的形成。生物膜中的细菌通过多种机制对杀菌剂和抗生素产生高度耐药性，如生物膜的胞外基质可阻止抗菌药物到达靶位点，生物膜内的微环境可导致细菌生长缓慢，使其对抗生素的敏感性降低。此外，生物膜还是耐药基因传播的重要场所，污水处理厂出水、河流等环境中的生物膜可携带大量耐药细菌和耐药基因，对公共健康构成威胁。
- 杀菌剂驱动耐药遗传物质：细菌可通过多种方式获得耐药性，如基因突变、水平基因转移等。质粒在耐药基因的传播中起着重要作用，携带耐药基因的质粒可在不同细菌间转移。此外，杀菌剂处理后细菌细胞释放的遗传物质可在环境中保持完整，并被其他细菌摄取，促进耐药基因的传播。例如，在生物膜中，老化的生物膜会释放细胞和遗传物质，这些物质可被周围细菌摄取，从而传播耐药性。
6. 结论和未来展望
细菌耐药性在环境中的出现和传播是一个全球性的健康问题，与杀菌剂和抗生素的残留密切相关。目前，由于缺乏标准化的测试方法和耐药性定义，对杀菌剂耐药性的监测存在困难。为了更好地理解和应对这一问题，需要建立统一的体外耐药性评估标准。
尽管欧洲已采取措施控制杀菌剂排放并提高污水处理厂对其的去除效率，但仍需进一步加强管理。在未来，应注重减少杀菌剂在环境中的残留，合理使用杀菌剂，同时加强对耐药性传播机制的研究，以制定更有效的策略来应对抗生素耐药性问题，保障公众健康和生态环境安全。
