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这篇综述通过荟萃分析评估儿童癫痫持续状态严重程度评分（STEPSS）预测癫痫持续状态（SE）患儿生存结局的诊断效能。研究发现，STEPSS 具有较强预测效力，但存在地域异质性。其结果为临床应用提供参考，不过仍需更多研究验证。
1. 引言
癫痫持续状态（SE）是一种危急的神经系统急症，在患有多种神经和非神经系统疾病的重症患者中较为常见。其年发病率为每 10 万人中有 10 - 41 例，在儿童癫痫中，短期死亡率在 0.9% - 3.6% 之间。SE 的预后受年龄、病因、治疗延迟、发作类型、惊厥发作持续时间和对药物的反应等因素影响。因此，早期应用预后指标对评估 SE 患者预后、指导治疗十分关键。
目前，癫痫持续状态严重程度评分（STESS）是成人 SE 患者中应用最广泛的预测死亡率的临床评分系统。2019 年，Sidharth 等人对 STESS 进行修改，开发出儿童癫痫持续状态严重程度评分（STEPSS）。该评分系统在预测儿童 SE 预后方面表现出一定能力，但目前其应用有限，在评估儿童 SE 预后的预测诊断价值尚不清楚。本研究旨在通过全面的荟萃分析评估 STEPSS 预测儿童 SE 结局的准确性。
2. 材料和方法
2.1. 文献检索策略
研究人员在 1980 年 1 月 1 日至 2023 年 9 月 1 日期间，使用 PubMed、Web of Science、EMBASE、Cochrane Library、CBM 和 CNKI 六个数据库进行全面文献检索。检索关键词为 “Status Epilepticus in Pediatric Patients Severity Score” OR “STEPSS” AND “status epilepticus” OR “SE”，并按照系统评价和荟萃分析的首选报告项目（PRISMA）指南进行系统评价。
2.2. 研究纳入标准和选择
为减少研究差异，设定以下纳入标准：研究需提供真阳性（TP）、假阳性（FP）、假阴性（FN）和真阴性（TN）结果的分布；明确呈现患者结局（是否死亡）；提供足够数据计算与 STEPSS 诊断价值相关的相对风险（RR）；样本量大于 60 以避免选择偏倚；中位随访时间超过 12 个月。若有多篇针对同一人群的研究，选择信息最丰富或最新的文章。由两名研究人员（Xinchi Li 和 Tu Chen）根据预定标准独立评估研究，通过讨论解决分歧。
2.3. 数据提取和质量评估
从每项研究中提取第一作者、发表年份、国家、研究类型、随访时间、中位年龄、男性百分比、死亡率、基线信息、RR 及相应的 95% 置信区间（95% CI）等信息。TP、FN、FP、TN、阳性似然比（PLR）、阴性似然比（NLR）、诊断比值比（DOR）和曲线下面积（AUC）等数据，能直接提取则直接提取，否则进行计算。数据提取由两名作者（Xinchi Li 和 Tu Chen）独立完成并交叉核对。使用 QUADAS - 2 方法学质量图和总结评估符合条件研究的质量，该量表从患者选择、指标测试、参考标准、流程和时间等方面进行评估。
2.4. 统计分析
基于纳入研究的准确性数据（TP、FP、FN、TN）计算合并敏感性、特异性、PLR、NLR、DOR 和 95% CI。进行汇总受试者工作特征曲线（SROC）分析，估计合并受试者的 AUC，结果用森林图展示。一般来说，PLR > 10 表示诊断测试具有高度诊断性，NLR <0.1 表示能有效排除疾病。在荟萃分析中，AUC 值≤50% 表示诊断测试无意义，51 - 70% 表示诊断准确性低，71 - 90% 表示诊断准确性中等，> 90% 表示诊断准确性高，曲线越靠近左上角诊断准确性越高。
计算敏感性的对数和 1 - 特异性的对数之间的 Spearman 相关性评估阈值效应，P < 0.05 表示存在显著阈值效应。使用 Q 检验评估非阈值效应引起的异质性，若不一致指数（I2）和 P 值≤0.05 且 I2≥50%，表明存在由非阈值效应引起的显著异质性，此时采用随机效应模型进行分析。最后，使用 Deek 漏斗图检测发表偏倚，P < 0.05 表示存在发表偏倚。所有分析使用 R 软件（版本 R - 3.5.1）、Stata（版本 18.0.120）和 MetaDisc（版本 1.4）进行。
3. 结果
3.1. 检索结果、研究选择和质量评估
数据库检索共识别出 338 篇潜在相关文章，其中 155 篇进入进一步筛选。摘要审查后排除 68 篇，全文评估后又排除 54 篇，剩余 33 篇。之后，因生物学研究、病例报告、综述、样本量小、信件和评论等原因再排除 25 篇，最终 8 篇文章纳入荟萃分析。
这 8 项研究发表于 2019 年至 2023 年，共纳入 918 例儿童 SE 患者，来自 3 项前瞻性队列研究和 5 项回顾性队列研究，涉及 4 个国家。样本量在 88 - 145 之间，中位随访时间为 12 - 120 个月。使用 QUADAS - 2 工具评估纳入研究质量，结果表明符合条件的研究方法学质量充足，受偏倚影响不显著。
3.2. 阈值效应和异质性
通过对 ROC 平面的视觉评估及 Spearman 相关性分析，结果显示无显著阈值效应，Spearman 相关系数为 - 0.325，P 值为 0.432。由于异质性归因于非阈值效应，故采用随机效应模型进行分析。
3.3. STEPSS 在儿童 SE 患者中的诊断准确性
8 项研究关于使用 STEPSS 评估儿童 SE 敏感性和特异性的森林图结果显示：敏感性为 0.83（95% CI：0.73，0.91，I2 = 0，Q = 8.05，df = 7.00，p = 0.33）；特异性为 0.78（95% CI：0.70，0.85，I2 = 87.1，Q = 59.85，df = 7.00，p = 0.00）；PLR 为 3.9（95% CI：2.6，5.7，I2 = 80.9，Q = 36.56，df = 7，p = 0.000）；NLR 为 0.21（95% CI：0.12，0.37，I2 = 30.1，Q = 10.01，df = 7，p = 0.188）；DOR 为 18（95% CI：8，43，I2 = 32.8，Q = 10.41，df = 7，p = 0.167）。由于敏感性（I2 = 23.23）和特异性（I2 = 88.51）存在明显异质性，采用双变量随机效应模型估计 STEPSS 在 SE 中的诊断性能。生成 SROC 曲线，AUC 为 0.85（95% CI：0.8，0.93），表明 STEPSS 具有较高诊断价值，能区分 SE 患者和健康人群。通过进一步的 meta 回归分析和亚组分析发现，地理位置（尤其是中国的研究）是观察到的异质性的重要来源。
荟萃分析还显示，STEPSS 可预测儿童 SE 患者的不良预后，合并 RR 为 10.74（95% CI：6.12，18.86，I2 = 35.6，p = 0.144），意味着使用 STEPSS 的诊断准确性是不使用时的 10.74 倍。
3.4. 亚组分析
基于研究类型、截断分数、患者特征、国家、样本量和随访时间等进行亚组分析，不同组间大多无统计学差异（p > 0.05）。有趣的是，虽然 Sidharth 的原始研究建议使用 STEPSS > 3 作为截断值，但本分析发现 STEPSS > 2 与更好的诊断价值相关，包括敏感性（0.85，95% CI：0.62，0.97）、特异性（0.80，95% CI：0.75，0.84）、PLR（5.3，95% CI：3.71，7.56）、NLR（0.18，95% CI：0.18，0.70），且该亚组无明显异质性。
STEPSS 在前瞻性试验中的诊断价值优于回顾性试验，敏感性（0.85，95% CI：0.71，0.94）、特异性（0.79，95% CI：0.74，0.83）、PLR（4.2，95% CI：2.2，5.6）、NLR（0.20，95% CI：0.07，0.58），同样无明显异质性。在除中国以外的其他国家进行的试验显示出更高的准确性，敏感性、特异性、PLR、NLR、DOR 和 AUC 分别为 0.91（95% CI：0.77，0.96）、0.79（95% CI：0.62，0.89）、4.2（95% CI：2.2，8.0）、0.12（95% CI：0.04，0.32）、35（95% CI：9，132）、0.92（95% CI：0.90，0.94），与中国研究相比存在明显异质性。样本量≥110 的研究与更好的诊断价值相关，且不是异质性的来源。基于随访时间的亚组分析显示两组无统计学差异，且均无明显异质性。基于患者特征的亚组分析中，包含 2 岁以下患者的组显示出更高的敏感性、特异性等指标，两组间无显著异质性。
3.5. Meta 回归分析
Meta 回归分析确定研究地点（中国或其他国家）是异质性的重要来源（p = 0.1647，DOR = 7.338，95% CI：0.14，395.73），与亚组分析结果一致。
3.6. 敏感性分析
拟合优度和双变量正态性分析表明模型稳健。敏感性分析检测到异常值，Bilge 等人的试验被确定为异常值。排除这些异常值后，敏感性和特异性异质性的 I2 值分别在 23.2 - 31.3 和 88.5 - 80.6 之间，合并诊断准确性指标与整体研究结果相当，说明研究结果相对稳健，不受个别研究显著影响。
3.7. 发表偏倚
使用 Deek 漏斗图评估纳入文献的发表偏倚，结果表明本荟萃分析纳入的文献无显著发表偏倚（p = 0.46）。
4. 讨论
目前，针对 SE 患者的多种预测评分主要用于成人。但儿童 SE 发病率相对较高，开发儿童特异性预测量表很有必要。STEPSS 由 Sidharth 等人在一项前瞻性研究中提出，纳入意识、既往癫痫发作史、最严重发作类型和年龄等因素，总分为 6 分。该前瞻性研究强调了 STEPSS 在预测儿童 SE 结局方面的高敏感性，可早期识别高危儿童，且具有高特异性，能有效预警严重 SE 患儿，帮助儿科急诊科和一线儿科神经科医生早期识别预后不良的 SE 患儿，实现更精准有效的治疗。本研究还计算了联合测试的 RR 值，揭示了 STEPSS 在预测 SE 患者死亡率方面的有效性。此外，Sidharth 等人曾提出以 3 分为拐点值优化预测患者死亡率的阴性预测值和准确性，但本荟萃分析表明以 2 分为拐点值对儿童 SE 的预测准确性更好。
Rossett 等人通过改编成人 SE 预后评分系统 STESS 开发出 STEPSS，STEPSS 基于临床参数，可在就诊时完成，用于预测患者生存能力和恢复到基线临床状态的能力。目前专门针对儿童 SE 的公认评分系统较少，临床应用较广泛的是 STEPSS 或对成人 SE 患者评分系统进行修改后的版本。STEPSS 将 STESS 评分中的截断年龄从 65 岁改为 2 岁。
同时，成人 SE 有四种国际评分系统：STESS、基于流行病学的 SE 死亡率评分（EMSE）、改良 STESS（mSTESS）严重程度评分和 END - IT 评分。大多数成人评分系统是在 STESS 基础上改进或参考其设计，弥补其评分系统的不足，如纳入人口统计学、临床表现、影像学特征、癫痫持续状态持续时间演变和治疗反应等数据。END - IT 在四种成人 SE 生存评分中表现最佳，但直接将成人评分应用于儿科患者会改变评分重点，降低其对儿童 SE 患者生存评分的准确性。本研究对比 END - IT 和 STEPSS 的二次分析显示，STEPSS 在生存判断方面效果更好。虽然 END - IT 更全面地纳入了人口统计学、临床表现和影像学特征等评分项目，但其诊断对象是成人 SE 患者，儿童和成人的生理病理状态不同。不过，END - IT 评分及其他成人评分可为儿童 SE 预测模型的进一步改进提供思路，如纳入相关评分项目。
目前专门针对儿童 SE 的预后评分系统较少，除了 STEPSS 和使用成人 SE 生存评分评估儿童 SE 患者预后外，Richa Tiwari 等人提出了 PEDSS，整合了 END - IT 评分系统。PEDSS 根据癫痫发作前儿童脑功能分类评分（PCPCS）、脑电图背景、耐药性、疾病严重程度和发作类型等因素评估患者。但目前尚无相关试验直接证明这两个系统对儿童患者的预后有效性。与 PEDSS 相比，STEPSS 的每个评分项目更容易选择，且不需要诊断测试或治疗反应信息，家长可自行进行评分并采取预防措施。而 PEDSS 需要专业体检和医生判断进行更全面的患者评估，可能增加家庭经济负担，且评估患者耐药性在临床上较为复杂，缺乏诊断金标准，确定 PEDSS 评分也更复杂。希望未来有更多研究和数据，开发出更适合儿童的评估量表，为儿童 SE 的临床诊断和治疗提供更好的指导，同时也希望能开展更多研究，确定可准确评估预后风险的生物标志物，设计适用于非惊厥状态的预后评分。
本荟萃分析也存在局限性。首先，由于缺乏评估 SE 患者预后的临床金标准，研究没有金标准对照。STEPSS 于 2019 年提出，时间较新，纳入数据的广度受限。荟萃分析期间正值新冠疫情，可能导致部分患者（尤其是儿童）未被纳入研究。相对较小的样本量可能会引入偏倚和异质性，需要更广泛的试验提高实验准确性。此外，纳入分析的大多数合格研究在亚洲进行，主要集中在中国和印度，印度尼西亚和美国各有一项研究。因此，在解释研究结论时需考虑地域背景，谨慎将结果外推至欧洲、非洲、美洲和其他地区的患者。不同地区的医疗基础设施、治疗手段的可及性和临床方案存在差异，可能显著影响儿童 SE 的治疗结果。例如，在许多亚洲国家，注射用安定在基层医疗环境中广泛使用，但部分地区静脉注射劳拉西泮的可及性有限，可能影响初始治疗和癫痫控制。同时，一些亚洲社区对癫痫的文化态度，如耻辱感或延迟就医行为，可能导致癫痫发作表现和治疗时机的差异。还需要更多研究来验证 STEPSS 在非亚洲儿童 SE 患者中的预后相关性。另外，纳入分析的大多数研究采用回顾性设计，可能存在混杂因素影响结果的可靠性。最后，STEPSS 的截断年龄为 2 岁，部分研究未纳入 2 岁以下患者，尽管亚组分析未观察到显著异质性，但可能仍存在其他潜在影响因素。未来研究应纳入更广泛年龄范围的患者，进一步完善和提高模型的预测准确性。
总体而言，本研究结果表明 STEPSS 在识别儿童 SE 患者生存状况方面有一定潜力，但仍需进一步开展大规模多中心研究，以明确其在临床实践中的明确作用。
