综述：多基因风险评分（PRS）对癫痫发病预测价值的系统评价和荟萃分析

这篇综述通过系统评价和荟萃分析，探讨多基因风险评分（PRS）对癫痫的预测价值。研究发现，PRS 与癫痫发病风险相关，在全身性癫痫中更显著，但存在局限性，为癫痫研究和临床应用提供重要参考。

　　

一、引言

癫痫是一种常见的慢性神经系统疾病，以反复出现的无诱因发作作为主要特征。其病因多样，除了后天因素如中风、脑外伤等，遗传因素在很大一部分病例中起着关键作用。多数遗传癫痫由多基因因素导致，而多基因风险评分（PRS）能综合常见遗传变异的累积效应，评估个体的遗传易感性。已有研究对 PRS 与癫痫发病风险的关联展开了探索，但缺乏系统整合的数据。本研究旨在整合以往研究成果，明确 PRS 对癫痫的预测价值，并比较其在不同类型癫痫预测中的表现。

二、材料和方法

1. 研究检索：依照系统评价和荟萃分析的首选报告项目指南，在 MEDLINE（通过 PubMed 访问）、EMBASE 和 CENTRAL（通过 Cochrane 图书馆访问）数据库中，系统检索截至 2024 年 4 月 27 日发表的相关文章。使用特定关键词组合进行检索，同时筛查相关文章的参考文献列表和进行引文检索，以获取更多数据。
2. 纳入标准：研究需评估癫痫 PRS 与癫痫发病之间的关联；依据经过验证的阈值定义 PRS；报告癫痫诊断和 / 或类型的结果。排除未提供 PRS 与癫痫发病具体数据的研究、病例报告、综述等非实证研究，以及非英文或日文撰写的研究。
3. 数据提取和评估：由两位评审员分别独立筛选标题和摘要，再对选定文章的全文进行评估。符合纳入标准的研究被纳入，如有分歧则通过与第三位评审员讨论解决。提取包括作者、年份、国家等多方面的数据，并使用 Q - Genie 工具评估研究质量，总分 > 45 分被认定为高质量研究。
4. 统计分析：若有多篇研究采用相似方法评估特定队列的特定结果，则进行荟萃分析。运用随机效应模型计算基于 PRS 的癫痫诊断和类型的合并优势比（OR），使用 R 软件和 “metaphor” 包进行统计分析，通过森林图和 I²统计量评估异质性，当 I²>50% 时评估异质性原因，采用 Cochrane 卡方检验（Q 检验），p<0.10 为具有统计学意义。因本研究分析已发表数据，故无需伦理批准。

三、结果

1. 纳入研究的特征：共检索到 585 条记录，经筛选后 11 项研究被纳入系统评价，2 项研究纳入荟萃分析。这些研究中的队列多来自多区域、北美、欧洲和东亚，涉及多个国家。多数研究基于欧洲血统队列，使用 ILAE GWAS 2018 数据，采用 PRS clumping and thresholding（C + T）方法计算 PRS。研究主题涵盖癫痫类型、家族性癫痫和精神共病等。
2. PRS 对癫痫的预测价值：所有研究均表明，高 PRS 与癫痫发病显著相关，且在全身性癫痫中的关联强于局灶性癫痫。虽然高癫痫 PRS 特异性高，但敏感性低，曲线下面积（AUC）为 0.54。荟萃分析显示，全身性癫痫 PRS 分布前 20%、5% 和 0.5% 的 OR 值分别为 2.18（95% CI 1.91 - 2.48）、2.65（95% CI 2.07 - 3.39）和 4.62（95% CI 3.45 - 6.20）；局灶性癫痫相应的 OR 值分别为 1.19（95% CI 0.84 - 1.67）、1.40（95% CI 1.28 - 1.52）和 1.69（95% CI 1.27 - 2.24），仅局灶性癫痫前 20% 病例存在显著异质性。
3. PRS 对癫痫与家族史关联的预测价值：两项研究评估了家族史与癫痫 PRS 的关联。一项国际队列研究显示，家族性癫痫（PRS 分布前 10%）的 OR 值（2.06 [95% CI 1.65 - 2.60]）高于散发性癫痫（1.41 [95% CI 1.07 - 1.86]）；另一项研究表明，家族性内侧颞叶癫痫患者的平均局灶性癫痫 PRS 高于对照人群，但热性惊厥或全身性癫痫患者未观察到类似增加。
4. PRS 对单基因癫痫的预测价值：一项包含 Epi25 队列的国际队列研究发现，患有严重单基因癫痫（如发育性和癫痫性脑病，DEEs）的患者，其所有癫痫、局灶性癫痫和全身性癫痫 PRS 均高于普通人群。
5. PRS 对癫痫与精神共病关联的预测价值：部分研究探讨了癫痫与精神共病的关系。使用英国生物银行数据的研究表明，癫痫患者的抑郁、精神病和注意力缺陷多动障碍（ADHD）的 PRS 增加，耐药性癫痫患者的抑郁和精神病 PRS 更高。但香港队列研究未发现精神分裂症与癫痫存在共享遗传病因的证据。

四、讨论

本系统评价和荟萃分析证实了 PRS 对癫痫的预测价值，发现癫痫发病风险随 PRS 升高而增加，在全身性癫痫、单基因异常癫痫和有癫痫家族史的患者中更为显著。
PRS 在多基因背景下预测癫痫风险具有一定价值，但在临床应用前，需确定 PRS 阈值并了解患者癫痫的先验概率。同时，由于癫痫是多因素疾病，结合遗传和环境因素的风险预测更有必要。此外，癫痫类型特异性 PRS 有助于鉴别诊断，可辅助区分全身性和局灶性癫痫。
癫痫 PRS 与其他遗传因素相关，如单基因癫痫和精神共病。单基因癫痫患者的 PRS 增加，提示不同癫痫表型和严重程度可能与多基因因素有关，需进一步研究罕见致病变异与多基因背景的关联，以实现个性化治疗。在精神共病方面，癫痫患者部分精神疾病的 PRS 升高，但精神障碍受环境因素影响较大，解读精神疾病 PRS 时需谨慎。
目前多数癫痫 PRS 是在欧洲血统患者中开发和验证的，不同血统人群的 PRS 模型存在巨大差异。开发非欧洲血统人群的 PRS 模型、增加队列数量，以及开展泛血统或荟萃血统全基因组关联研究（GWAS），有助于提高 PRS 的准确性。
本研究存在局限性，荟萃分析纳入研究较少，部分研究使用相同队列可能影响结果的外部有效性，且不同 PRS 算法可能导致暴露测量的异质性。但本研究首次对癫痫 PRS 研究进行系统评价，为后续研究和临床实践提供了重要参考。

五、结论

尽管现有研究数量有限，但先前研究和本荟萃分析均表明，较高的癫痫 PRS 与癫痫发病显著相关，在全身性癫痫中的作用更强。然而，这些发现受队列血统差异和整体癫痫 PRS 的低 AUC 限制。未来需要更大规模、更多样化的人群研究和改进的 PRS 模型，以克服这些局限性。