综述：难治性内侧颞叶癫痫患者的响应性神经刺激：系统评价和荟萃分析

这篇综述通过系统评价和荟萃分析，评估了响应性神经刺激（RNS）对难治性内侧颞叶癫痫（MTLE）的疗效。研究发现 RNS 可降低癫痫发作频率，部分患者实现无癫痫发作，但存在研究局限性，未来还需更多研究。

　　

引言

内侧颞叶癫痫（MTLE）是耐药性癫痫中最常见且治疗棘手的亚型。手术能治疗部分患者，但很多人不适合手术或术后仍会发作。近年来，响应性神经刺激（RNS）作为一种创新疗法受到关注。RNS 是在大脑癫痫发作区域植入电极，持续监测大脑活动，检测到癫痫样活动时给予针对性电刺激，以中断或阻止癫痫发作，与传统刺激方法相比更具适应性和个性化。此前虽有关于 RNS 治疗癫痫的研究，但尚无针对 MTLE 的 RNS 数据荟萃分析，本研究旨在综合分析，更准确评估 RNS 对 MTLE 患者癫痫发作减少、应答率及无癫痫发作情况的影响。

方法

本系统评价和荟萃分析遵循 Cochrane 协作组织的严格方法学标准，依照 PRISMA 声明进行报告，并在 PROSPERO 注册研究方案。

• 纳入标准：研究需为随机对照试验（RCTs）或观察性研究，研究对象为接受 RNS 治疗的药物难治性 MTLE 患者，且至少报告一个感兴趣的终点指标，如平均癫痫发作频率降低、应答率（癫痫发作频率降低≥50% 的患者比例）、随访至少 6 个月内的无癫痫发作率，排除病例报告和综述文章。
• 检索策略与筛选：全面检索 PubMed、Scopus、Web of Science、Cochrane、Embase 数据库至 2024 年 4 月，使用特定检索词及 MeSH 词、布尔运算符优化检索策略。检索结果导入 Covidence 软件去除重复研究，由两位作者（A.A. 和 R.J.）独立筛选文献，对潜在符合的研究获取全文评估，分歧由第三位作者（M.W.M.）解决。
• 终点指标与亚组分析：主要终点指标包括平均癫痫发作频率降低（MSR）、应答率（RR）、无癫痫发作率（SF），由两位作者（A.A. 和 R.J.）独立提取数据。
• 质量评估：两位研究人员（E.S. 和 O.S.）用纽卡斯尔 - 渥太华量表（NOS）评估偏倚，通过漏斗图分析、留一法敏感性分析和 Galbraith 图评估发表偏倚、个体研究影响和异质性。
• 统计分析：连续数据以均值和标准差表示，单臂分析用单比例分析计算 95% 置信区间（CIs）。用 Cochrane Q 检验和 I²统计量评估异质性，p<0.10 且 I²>50% 认为存在显著异质性，使用 Stata 18 进行统计分析。

结果

• 研究选择与特征：初始检索到 128 项结果，经筛选最终纳入 7 项队列研究，共 207 例患者。所有研究在医院开展，患者均来自美国，仅 1 项研究有对照组。患者平均年龄 46.3±13.4 岁，癫痫病程 17.5±13.9 年，平均每月癫痫发作 19.7±112.2 次，多数患者为双侧 MTLE。
• 所有研究的汇总分析：RNS 治疗使 65.79%（95% CI 51.25–80.33%；I²=91%）的患者癫痫发作发生率显著降低，高异质性可能与治疗时长、随访时间和先前治疗方式有关。164 例患者的分析显示，75.74%（95% CI 48.27–91.27%；I²=0%）的患者达到应答率，无研究间异质性。4 项研究（154 例患者）分析表明，22.31%（95% CI 5.01%–60.97%；I²=88.9%）的患者在随访 6 个月时实现无癫痫发作，但研究间异质性高。
• 敏感性分析：留一法敏感性分析表明，排除个别研究会显著影响平均癫痫发作频率降低和应答率结果，对无癫痫发作率而言，排除 Hirsch 等人、Wang 等人和 Geller 等人的研究影响较大。Hirsch 等人研究结果与其他研究差异大且样本量小，可能存在偏倚；Wang 等人样本量小、事件数少，导致估计不准确；Geller 等人样本量大、效应量估计置信区间窄，对荟萃分析和敏感性分析结果影响显著。研究间干预方案差异也导致结果差异和异质性。
• 质量评估：纳入研究在多个领域存在偏倚问题，多数研究在非暴露队列选择、研究开始时不存在的结局、可比性、随访充分性等方面存在高风险或不明确风险的偏倚。不过，漏斗图显示本荟萃分析不存在明显发表偏倚。

讨论

本系统评价和荟萃分析评估了 RNS 对药物难治性 MTLE 患者癫痫控制的疗效，主要发现为：RNS 使平均癫痫发作频率降低约 70%，应答率近 70%，近 30% 的患者在最后随访至少 6 个月内实现无癫痫发作，对难治性 MTLE 患者意义重大。

• RNS 的治疗潜力：多项研究显示 RNS 在减少 MTLE 患者癫痫发作频率、提高应答率和促进无癫痫发作方面有较大潜力。
• 影响疗效的因素：研究间癫痫发作频率降低、应答率和无癫痫发作率存在差异，可能受 RNS 的急性终止癫痫和慢性神经调节作用影响，刺激参数如电荷密度会影响疗效，但与癫痫发作频率降低的直接关系未确定。此外，组织激活体积（VTA）受刺激参数、电极位置等影响，不同电极放置方式多样。同时，研究随访时间差异也影响结果，RNS 疗效还可能与大脑状态有关，不同大脑状态下刺激参数效果不同。
• 与其他研究的对比：本研究首次专门评估 RNS 对 MTLE 患者的有效性，此前荟萃分析多关注 RNS 在全身性和局灶性耐药性癫痫的应用。如在局灶性癫痫中，RNS 与深部脑刺激（DBS）在术后第一年癫痫减少疗效相当，均优于迷走神经刺激（VNS），但长期随访差异缩小；在儿科人群中，RNS 也有一定疗效。
• 研究局限性与未来方向：本研究存在局限性，所有纳入研究均为观察性研究，治疗时长、刺激阈值和随访时间差异大，影响 RNS 疗效并导致异质性，因研究数量和样本量有限，无法进行亚组分析和元回归。此外，缺乏 RNS 与其他神经调节治疗对比研究。未来应开展 MTLE 背景下 RNS 与其他手术方案（如颞叶切除术、激光间质热疗（LITT）、DBS）的比较研究，优化 RNS 治疗参数和时长以实现个性化治疗，深入研究 RNS 的神经生物学机制，评估其在儿科人群中的安全性和有效性。

结论

本系统评价和荟萃分析表明，RNS 疗法可能有助于减少药物难治性 MTLE 患者的癫痫发作频率，并使部分患者在至少 6 个月内实现无癫痫发作。但由于单臂荟萃分析设计存在局限性，还需设计良好、有对照组、大样本量和长期随访的研究，进一步评估 RNS 在这类患者中的有效性。