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本文回顾了肛门鳞状细胞癌（SCCA）治疗的发展历程，从放疗、放化疗（CRT）的应用，到病因探索，再到早期临床试验。分析了治疗方式的演变、面临的问题，强调了 CRT 的优势与不足，为后续研究提供了参考。
肛门癌治疗的历史回顾
引言
肛门鳞状细胞癌（SCCA）过去较为罕见，临床医生治疗经验少，相关回顾性报告也少。20 世纪 90 年代初，人们认为开展随机前瞻性试验难度大，但 1987 - 2009 年仍成功进行了 6 项随机试验，具有重要意义。
肛门鳞状细胞癌的自然病史
肛门癌的自然病史在过去未被充分理解，尽管认识到肛管和肛缘存在差异，但缺乏统一的分期系统。肿瘤大小、浸润深度、区域淋巴结受累和组织学分级等是影响治疗反应和预后的重要因素。
放疗作为肛门鳞状细胞癌的治疗方法
20 世纪 40 年代，放疗用于治疗肛门癌，但当时认为肛门癌对放疗相对抗拒，且晚期肿瘤治疗后易出现会阴坏死。因此，在美国，放疗主要用于姑息治疗。60 - 70 年代，欧美采取了不同的放疗策略。欧洲擅长间质近距离放疗，使用镭针植入治疗小的淋巴结阴性癌症，但该方法无法治疗区域淋巴结，且 5 年生存率为 29%，伴有 25% 的肛门坏死发生率。美国则主要采用外照射放疗（EBRT），剂量在 45.25Gy - 75.5Gy 之间，局部控制率为 77%。到了 70 年代，法国的 Papillon 积累了丰富经验，制定了针对不同病情的放疗策略，采用分段放疗方案，减少了坏死风险，提高了肛门功能保留率。同时，其他研究也证实了放疗可作为一种根治性治疗选择。
放化疗
同步放化疗的有效性曾存在争议。早期梅奥诊所进行了相关试验，Nigro 等人在此基础上研究了术前同步使用 5 - 氟尿嘧啶（5 - FU）和丝裂霉素 C（MMC）联合较低剂量放疗（30Gy）的方案，以降低急性毒性和手术并发症。后续研究进一步验证了放化疗的有效性，但由于随访时间短、样本量小，其临床应用受到一定限制。在北美，研究者对 Nigro 等人的方案进行了强化，提高了放疗总剂量。放化疗在治疗较小肿瘤时效果显著，可作为术前联合手术或主要的根治性治疗方法，对于放疗后活检仍为阳性的患者才建议进行腹会阴联合切除术（APR）。然而，1987 年有观点认为放化疗存在严重的晚期效应，质疑其长期的肿瘤学结局和生活质量（QoL）。
病因
20 世纪 80 - 90 年代，人们对肛门癌病因的认识逐渐深入。研究发现肛门癌与人类乳头瘤病毒（HPV）感染、免疫抑制和吸烟有关。1989 年，多项研究证实了 HPV 与肛门癌的关联，不同地区 HPV 感染率有所差异。到 90 年代，人们认识到细胞免疫功能不足和持续的病毒感染在肛门癌发生中的作用，为后续探索疫苗和免疫调节剂奠定了基础，但 HPV 疫苗直到 2006 年才在美国上市，2008 年英国也开始使用。
早期相关研究
多项重要研究为随机 III 期试验奠定了基础。如放射肿瘤治疗组（RTOG）的一项使用 5 - FU/MMC 和总剂量 40.8Gy 的放化疗试验，3 年总生存率（OS）达到 73%。还有研究总结了多种放疗和化疗方案，发现 5 - FU 和 MMC 联合的放化疗方案局部控制效果最佳。不同研究者尝试了多种同步化疗方案，5 - FU 和 MMC 成为默认标准，持续输注 5 - FU 可降低毒性。尽管如此，仍有诸多问题有待解决，如放疗与化疗的最佳组合、剂量、顺序等。
三项早期 III 期随机试验
ACT I、EORTC 22861 和 RTOG 8704 这三项 III 期试验表明，5 - FU/MMC 联合放化疗在局部控制和无结肠造口生存率方面优于单纯放疗。但这些试验在总生存率方面未显示出优势，且不同试验使用了不同的毒性标准，结果难以直接比较。不过，它们确立了 5 - FU/MMC 放化疗在未来 25 年的标准治疗地位。
肛门鳞状细胞癌的影像学检查
过去，肛门癌的影像学检查手段有限，计算机断层扫描和磁共振成像尚处于起步阶段，部分患者还使用经直肠超声或双足淋巴管造影进行分期。这导致对淋巴结状态的准确判断不如现在。当时的分期主要依据解剖范围和肿瘤累及肛管周长的比例，而非肿瘤大小。这些试验明确了肿瘤大小和淋巴结状态是重要的预后不良因素，推动了分期系统的改进。
生物学研究
早期随机试验中的生物学研究有限。RTOG - 8704 试验发现，肿瘤中 p53 过表达的患者使用 5 - FU 和 MMC 治疗时，结局有改善趋势。ACT I 试验分析了多种蛋白的表达，发现 p53 表达增加与治疗反应较差有关，而 CD34、T 分期和胸苷磷酸化酶（TP）细胞质强度表达可预测两组治疗患者的无病生存率（DFS）差异。此外，研究还发现肛门癌患者发生第二恶性肿瘤的风险较高，放化疗会增加非肛门癌死亡和第二恶性肿瘤的发生风险。对于放化疗后无反应的患者，不同试验采取了不同的挽救治疗策略，这也为后续研究探索新的治疗方案提供了方向。
生活质量数据
上述 III 期试验未公布生活质量数据，部分原因是当时缺乏针对肛门癌的有效问卷。ACT I 试验的初步数据显示放化疗后生活质量有所改善，但未正式发表。
结论
这些 III 期试验证实了 5 - FU/MMC 放化疗在局部控制方面优于单纯外照射放疗。然而，由于存在肿瘤分期、放疗技术、剂量标准等多方面的差异，难以确定最佳放疗剂量，且试验未详细报告复发模式、位置和时间。这体现了研究者在制定试验方案时，在实用方法和严格规范之间面临的两难选择。
