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为探究全基因组 DNA 甲基化状态（GWMS）与转移性结直肠癌（mCRC）临床结局的关系，研究人员开展相关研究。结果显示，GWMS 与 RAS 野生型 mCRC 患者生存期相关，或可预测一线治疗分子靶向抗体的选择，为精准医疗提供依据。
在医学领域，结直肠癌（CRC）一直是人们重点关注的对象。随着研究的深入，科学家们发现，结直肠癌的发生、发展过程受到多种因素的影响，其中 DNA 甲基化状态的异常改变在这一过程中扮演着关键角色。正常情况下，DNA 甲基化参与基因表达调控等重要生理过程，但在肿瘤组织中，DNA 甲基化模式常常出现紊乱，尤其是在基因启动子区域的 CpG 岛（富含胞嘧啶 - 鸟嘌呤二核苷酸的区域），异常的高甲基化现象频繁发生，导致许多抑癌基因的功能被抑制，进而促进肿瘤的发生和发展。
在转移性结直肠癌（mCRC）的治疗中，如何准确预测治疗效果并选择最合适的治疗方案，一直是困扰医生和患者的难题。此前的一些回顾性研究发现，全基因组 DNA 甲基化状态（GWMS）或许与 mCRC 患者接受抗表皮生长因子受体（EGFR）抗体治疗后的临床结局存在关联，但由于缺乏前瞻性临床试验的验证，这一关联的可靠性和实用性一直受到质疑。而且，不同的甲基化状态是否会影响患者对不同靶向药物的敏感性，也有待进一步明确。因此，开展一项前瞻性的研究，深入探究 GWMS 与 mCRC 患者临床结局之间的关系，显得尤为迫切。
在这样的背景下，来自未知研究机构的研究人员开展了一项名为 JACCRO CC - 13AR 的研究。该研究借助 DEEPER 试验（JACCRO CC - 13）中前瞻性收集的临床数据和肿瘤组织样本，旨在明确 GWMS 与接受一线化疗（联合抗 EGFR 或抗血管内皮生长因子（VEGF）抗体）的 mCRC 患者临床结局之间的联系。最终研究发现，GWMS 与 RAS 野生型 mCRC 患者接受初始化疗时的生存期显著相关，并且有可能作为预测指标，帮助医生为患者选择合适的一线治疗分子靶向抗体。这一研究成果发表在《ESMO Open》杂志上，为 mCRC 的精准治疗开辟了新的方向。
研究人员在开展这项研究时，用到了几个主要关键的技术方法。首先，从 DEEPER 试验中选取有组织样本且提供书面知情同意的患者，获取相关临床数据。然后，采用 QIAamp DNA FFPE Tissue Kit 从福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）的原发性肿瘤标本中提取 DNA。接着，利用改良的 MethyLight 检测法，对 16 个 CpG 位点进行检测，依据甲基化阳性 CpG 位点的数量，将肿瘤分为高甲基化结直肠癌（HMCC）组和低甲基化结直肠癌（LMCC）组。最后，运用多种统计方法，如 Fisher 精确检验、t 检验、Welch’s t 检验、χ2检验、Kaplan - Meier 法和 Cox 比例风险模型等，对数据进行分析。
研究结果
- 患者入组情况及基本特征：在 DEEPER 试验的 359 名患者中，202 名患者参与本研究，最终 137 名可测量 GWMS 的患者纳入分析。其中，71 名患者接受 m - FOLFOXIRI 联合贝伐单抗（Bev）治疗，66 名接受 m - FOLFOXIRI 联合西妥昔单抗（Cet）治疗。HMCC 组有 15 名患者，LMCC 组有 122 名患者。患者基本特征显示，HMCC 组右侧结肠癌和 BRAF 突变更为常见，Cet 组中 HMCC 组患者的中位年龄和女性比例更高。
- GWMS 与临床结局的关系
- Bev 治疗组：HMCC 组和 LMCC 组在深度缓解率（DpR）、总体缓解率（RR）和无进展生存期（PFS）上无显著差异，但 HMCC 组总生存期（OS）明显短于 LMCC 组（中位 OS：24.2 个月 vs 48.9 个月，P = 0.031）。
- Cet 治疗组：HMCC 组的 DpR 和 RR 数值上低于 LMCC 组，但差异无统计学意义。然而，HMCC 组的 PFS 和 OS 均显著短于 LMCC 组（中位 PFS：4.0 个月 vs 14.3 个月，P < 0.001；中位 OS：13.6 个月 vs 42.7 个月，P < 0.001）。
- GWMS 作为预测标志物的意义：在 HMCC 组中，Cet 治疗组的 PFS 和 OS 均显著短于 Bev 治疗组；而在 LMCC 组中，两种治疗方案的 PFS 和 OS 无显著差异。交互检验表明，GWMS 是 PFS 的显著预测指标，同时 GWMS 和性别是 OS 的显著预测指标。
研究结论与讨论
本研究首次评估了 GWMS 对接受初始化疗联合抗 EGFR 或抗 VEGF 抗体治疗的 RAS 野生型 mCRC 患者临床结局的影响。结果显示，GWMS 与患者生存期显著相关，且可能有助于选择与初始化疗联合使用的分子靶向药物，为基于表观基因组变化的 mCRC 精准医疗提供了重要依据。
研究还发现，HMCC 组中右侧结肠癌和 BRAF 突变比例高，这与以往报道的高甲基化 CRC 特征相符，且所有 BRAF 突变病例均在 HMCC 组，提示 GWMS 在右侧结肠癌中可能更具应用价值。此外，HMCC 组患者预后较差，可能与高甲基化和 BRAF 突变的共存有关。在 Cet 治疗组中，高甲基化状态可能是抗 EGFR 抗体治疗的耐药因素。
不过，该研究也存在一些局限性。研究样本仅为 DEEPER 试验的一部分，患者背景存在差异，可能影响结果；HMCC 病例数有限，难以进行稳健的统计分析；未探究 ERBB2 扩增和微卫星不稳定性（MSI）等与抗 EGFR 抗体耐药相关因素与 GWMS 的关系。尽管如此，该研究依然为后续的研究提供了重要的方向和思路，未来需要更大规模的前瞻性研究来进一步验证这些发现，从而推动 mCRC 精准治疗的发展。
