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胆管癌（BTCs）预后差，治疗手段有限。研究人员评估 Claudin 18（CLDN18）在 BTCs 中的表达。结果显示部分 BTCs 存在 CLDN18 表达，GBC 和 eCCA 中阳性率更高。这表明 CLDN18 可能是潜在治疗靶点，为胆管癌治疗提供新思路。
胆管癌，这一源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，近年来在西方国家的发病率呈上升趋势，尤其是肝内胆管癌（iCCA） 。尽管手术切除是潜在的治愈方法，但多数患者确诊时已处于晚期，无法手术。目前，虽然通过基因组分析发现了如 IDH1 突变、FGFR2 重排等基因改变，部分胆管癌患者可据此接受靶向治疗，但整体治疗效果仍不尽人意，患者预后依旧不佳。
Claudin 18.2（CLDN18.2）作为一种跨膜蛋白，在维持上皮屏障功能和细胞极性方面发挥着重要作用。在肿瘤发生过程中，其表达模式发生改变，成为颇具潜力的治疗靶点。基于此，研究人员开展了一项研究，旨在评估 CLDN18 在胆管癌中的表达情况，探索其作为治疗靶点的可能性。
该研究由未知研究机构的研究人员开展，相关成果发表于《ESMO Open》。研究人员收集了 237 例胆管癌样本，这些样本包含 30 例活检样本和 207 例手术切除样本。研究主要运用了以下关键技术方法：
- 组织病理学评估：由两位专家病理学家依据 WHO 2019 标准，重新评估原发肿瘤部位，分析病理特征，包括肿瘤亚型、分级以及与癌前病变的关系。
- 免疫组化检测：采用免疫组化（IHC，clone 43 - 14A）技术评估 CLDN18 的表达状态。CLDN18 表达指存在细胞阳性，而肿瘤 CLDN18 阳性则定义为≥75% 的肿瘤细胞呈现中等到强的膜染色。同时，对肿瘤内异质性的存在和模式进行评估。
- 分子分析：对 iCCA 样本进行 IDH1 突变和 FGFR2 融合的检测，采用靶向 DNA 和 RNA 下一代测序技术（FoundationOne?CDx 和 Archer? FusionPlex? Oncology Research Panel） 。
研究结果如下：
- 临床病理和分子特征：237 例患者中，多数年龄＞65 岁，男女比例接近 1:1。胆管癌按解剖位置分为 147 例 iCCA、58 例肝外胆管癌（eCCA，其中包括 32 例肝门部胆管癌（pCCA）和 26 例远端胆管癌（dCCA））和 32 例胆囊癌（GBC）。组织学上，iCCA 多为小导管亚型，eCCA 和 GBC 多为胰胆管型。iCCA 中，IDH1 突变和 FGFR2 融合的比例分别为 19.7% 和 10.9% 。
- CLDN18 表达和阳性率与 BTC 亚型的关系：整体上，29.5%（70/237）的 BTCs 样本存在 CLDN18 表达，5.5%（13/237）的样本 CLDN18 阳性。GBC（62.5%）和 eCCA（53.4%）中 CLDN18 表达显著高于 iCCA（12.9%）；GBC（15.6%）、eCCA（8.6%）的 CLDN18 阳性率也高于 iCCA（2.0%） 。在 eCCA 内部，pCCA 和 dCCA 的 CLDN18 表达和阳性率无显著差异。
- CLDN18 表达和阳性率与组织病理和分子特征的关系：CLDN18 表达在高分化（G1）的 BTCs 中更为普遍。在 iCCA 亚组中，大导管型 iCCA 的 CLDN18 表达（33.3%）显著高于小导管型（7.7%），大导管型 iCCA 的 CLDN18 阳性率（6.7%）也高于小导管型（0.9%），但差异未达统计学意义。iCCA 中，CLDN18 表达与 FGFR2/IDH1 状态无关联。此外，多数癌前病变表达 CLDN18，且与 CLDN18 表达的肿瘤相关。
- CLDN18 阳性表达的异质性：13 例 CLDN18 阳性的 BTCs 中，多数（61.5%）呈异质性表达，异质性仅在 eCCAs 和 GBCs 中观察到，包括浅表、侵袭前沿和随机三种模式。
研究结论和讨论部分指出，该研究是目前针对胆管癌中 CLDN18 表达规模最大的研究，首次评估了 GBC 中 CLDN18 的表达情况。研究发现部分 BTC 患者存在 CLDN18 阳性，且 GBC 和 eCCA 中的阳性率显著更高，这表明 CLDN18 可能是胆管癌潜在的治疗靶点。然而，将 CLDN18 应用于胆管癌的诊断和治疗仍面临诸多挑战，如活检样本获取困难、样本代表性不足、病理诊断难度大等。此外，该研究存在一定局限性，如回顾性研究设计、部分亚型样本量小、缺乏临床相关性分析、活检样本代表性不足、缺乏 eCCA 和 GBC 的分子数据以及检测方法的局限性等。尽管如此，该研究为后续开展更大规模、更具多样性队列的前瞻性研究，探索 CLDN18 作为治疗靶点的临床意义和对患者预后的影响，奠定了坚实基础。
