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HR+/HER2-早期乳腺癌患者复发风险高，为探究依维莫司联合内分泌治疗（ET）效果，研究人员开展 UNIRAD 试验。结果显示，依维莫司联合他莫昔芬对绝经前患者或有益，单独使用他莫昔芬对高风险绝经前患者可能不足，为后续治疗提供参考。
在乳腺癌的治疗领域，激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体 2（HER2）阴性的乳腺癌是早期浸润性乳腺癌中常见的类型，约占 70%。内分泌治疗（ET）作为这类癌症辅助治疗的基石，虽然能为患者带来长期的无侵袭性疾病生存期（DFS）和总生存期的获益，但仍有约 20% 的患者会在 10 年内复发，面临可能无法治愈的困境。而且，不同绝经状态的患者适用的内分泌治疗方案有所差异，绝经后患者常用芳香化酶抑制剂（AI），绝经前患者则长期以他莫昔芬作为标准辅助内分泌治疗药物。然而，对于高风险的绝经前患者，治疗效果仍不尽人意。
此外，癌细胞对内分泌治疗产生耐药性是一个棘手的问题。研究发现，磷脂酰肌醇 - 3 - 激酶 / Akt / 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路的激活，是癌细胞获得性耐药的重要机制之一。在转移性乳腺癌的治疗中，依维莫司与其他药物联合使用，展现出了一定的疗效，如在 BOLERO2 试验中，依维莫司与依西美坦联合，显著延长了患者的无进展生存期。在这样的背景下，为了进一步提高高风险 HR 阳性 / HER2 阴性早期乳腺癌患者的治疗效果，研究人员发起了 UNIRAD 试验，旨在评估在标准辅助内分泌治疗的基础上，添加 2 年依维莫司的治疗方案是否能给患者带来更多益处。该研究由 UNICANCER Research and Development 发起并开展，相关成果发表在《ESMO Open》上。
研究人员开展的 UNIRAD 试验是一项双盲、多中心、国际随机试验。在试验中，他们将 1278 名符合条件的女性患者，按照 1:1 的比例随机分配，分别接受 2 年的安慰剂或依维莫司治疗，同时结合内分泌治疗，治疗时长最长可达 4 年。随机分组时，依据内分泌治疗药物（他莫昔芬 ± 促黄体生成素释放激素（LHRH）激动剂与 AI）、先前接受的是辅助治疗还是新辅助治疗、孕激素受体（PR）表达、先前内分泌治疗的持续时间（≤3 年与 > 3 年）以及淋巴结受累情况进行分层。研究主要采用了随机分组和分层分析的方法，对大量患者进行长期随访，以疾病无进展生存期（DFS）作为核心分析的主要终点，并进行了多种预设的亚组分析，同时还依据绝经状态和年龄进行了事后分析。在数据处理方面，运用 Kaplan - Meier 方法估计 DFS，通过 Cox 比例风险模型计算风险比（hazard ratio）和 95% 置信区间（CI） 。
在整体人群结果方面，研究人员对 1278 名患者进行了长期随访，中位随访时间达到 60.3 个月。结果发现，在预设的亚组分析中，内分泌治疗药物种类是唯一与 DFS 存在显著关联趋势的分层因素。在接受他莫昔芬治疗的患者亚组中，依维莫司组 60 个月的 DFS 为 87%（95% CI 81 - 91 个月），安慰剂组为 80%（95% CI 74% - 84%） ，依维莫司展现出明显优势；而在 AI 亚组中，依维莫司组和安慰剂组的 60 个月 DFS 分别为 81%（95% CI 76% - 85%）和 82%（95% CI 77% - 86%），二者差异不显著。在远处无转移生存期（DMFS）方面，也观察到了类似的结果。
进一步分析不同亚群的特征发现，接受他莫昔芬治疗的患者，相比接受 AI 治疗的患者，更倾向于具有更有利的预后特征，例如雌激素受体阳性 / 孕激素受体阳性（ER 阳性 / PR 阳性）的肿瘤比例更高，pN2 阳性淋巴结受累的情况更少。同时，两组患者在年龄和绝经状态上也存在显著差异，接受 AI 治疗的患者年龄更大，且更可能处于绝经后状态。
根据内分泌治疗、绝经状态和年龄对 DFS 进行分析后发现，在绝经前女性中，依维莫司组 3 年 DFS 为 90%（95% CI 83% - 94%） ，安慰剂组为 86%（95% CI 79% - 91%） ，虽差异无统计学意义，但依维莫司展现出一定的数值优势；在绝经后患者中，两组差异不明显。特别值得注意的是，在绝经前接受他莫昔芬治疗的患者中，依维莫司的优势更为突出，3 年 DFS 在依维莫司组为 91%（95% CI 84% - 95%） ，安慰剂组为 84%（95% CI 76% - 89%） 。然而，在绝经前接受 AI 治疗的小部分患者中，依维莫司似乎产生了不利影响，3 年 DFS 在依维莫司组为 85%（95% CI 65% - 94%） ，对照组为 95%（95% CI 68% - 99%） 。
在治疗剂量和不良事件方面，研究发现依维莫司和他莫昔芬组与 AI 组在初始依维莫司给药剂量上差异不大。两组的剂量减少率相似，总体毒性特征也没有明显差异。不过，预期的 3/4 级不良事件在依维莫司组更为常见，如粘膜炎、肺炎、总胆固醇、甘油三酯或血糖升高。
在治疗持续时间和停药情况上，他莫昔芬组的依维莫司或安慰剂早期停药率显著低于 AI 组，他莫昔芬组依维莫司的中位治疗持续时间也明显长于 AI 组，2 年依从率在他莫昔芬治疗的患者中约为 50%，而 AI 治疗的患者中为 35% - 40% 。
综合上述研究结果，虽然目前的证据并不支持依维莫司在早期乳腺癌治疗中发挥重要作用，但本次研究为绝经前接受辅助他莫昔芬单药治疗的特定患者群体提供了新的研究方向。依维莫司与他莫昔芬联合治疗对这部分患者可能具有潜在益处，而依维莫司与 AI 联合治疗出现的不良影响仍有待进一步研究。此外，研究结果也表明，对于高风险绝经前患者，单独使用他莫昔芬且不添加卵巢功能抑制（OFS）的治疗方案可能并不理想。
这项研究具有重要意义，它为高风险 HR 阳性 / HER2 阴性早期乳腺癌患者的治疗提供了更深入的见解。尽管研究存在样本量不足、结果处于临界显著性等局限性，但为后续研究奠定了基础，有助于探索更有效的治疗策略，以满足这部分患者未被满足的医疗需求，进一步改善患者的治疗效果和预后。
