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晚期胆管癌（ABC）预后差、治疗手段有限。研究人员开展 SAFIR-ABC10 国际随机对照 III 期伞式试验，对比一线标准治疗（1L-SoC）4 周期后序贯分子靶向维持疗法（MTT）与持续 1L-SoC 的疗效，目前尚未得出结果，有望为 ABC 精准治疗提供依据。
胆管癌，这个隐匿在人体深处的 “健康杀手”，一直以来让医学界颇为头疼。胆管癌是一类起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，根据发生部位不同，可分为肝内胆管癌、肝门部胆管癌和肝外胆管癌 。它虽然不像肺癌、胃癌等癌症那样广为人知，却有着极高的恶性程度和极差的预后。
目前，对于晚期胆管癌患者而言，治疗选择十分有限。顺铂 - 吉西他滨（Cisplatin–gemcitabine，CISGEM）化疗联合免疫疗法（如度伐利尤单抗 durvalumab 或帕博利珠单抗 pembrolizumab）虽已成为一线标准治疗方案（1L-SoC），但患者的生存时间依然较短，总体疗效差强人意。不过，随着基因检测技术的发展，人们发现许多晚期胆管癌患者的肿瘤存在可靶向的分子改变。这一发现犹如黑暗中的一丝曙光，让科学家们看到了新的治疗希望 —— 分子靶向疗法（MTTs）或许能为这些患者带来更好的治疗效果。然而，现实却困难重重。一方面，携带特定分子改变的胆管癌患者数量稀少，要招募足够多的患者进行临床试验并非易事；另一方面，肿瘤分子检测所需的时间较长，从获取肿瘤组织样本到得出检测结果，往往需要数周时间，许多患者在等待结果的过程中病情恶化，不得不放弃靶向治疗，转而选择标准治疗方案。
在这样的背景下，为了探索晚期胆管癌更有效的治疗策略，来自多个国家的研究人员共同开展了 SAFIR-ABC10 研究。这是一项国际、随机、对照、开放标签的 III 期伞式试验，旨在比较一线标准治疗 4 个周期（12 周）后序贯匹配的分子靶向疗法与持续一线标准治疗在晚期胆管癌患者中的疗效。该研究成果发表在《ESMO Open》杂志上，为晚期胆管癌的治疗带来了新的思路和希望。
研究人员在开展 SAFIR-ABC10 研究时，运用了多种关键技术方法。在样本筛选阶段，招募了患有局部晚期（不可切除）或转移性肝内、肝门部或远端胆管癌以及胆囊癌的患者。这些患者的东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为 0 - 1 分，且符合一线标准治疗条件 。在分子检测方面，对患者治疗前的原发性或转移性肿瘤组织进行 DNA 和 RNA 下一代测序（NGS）分析，包括靶向 panel 测序或全基因组测序。同时，采用 Guardant360? CDx 检测对循环肿瘤 DNA（ctDNA）进行综合分析。此外，成立了分子肿瘤委员会（MTB），由各国的肿瘤学家、分子生物学家和病理学家组成，根据检测结果为患者推荐治疗方案。
筛选阶段
研究人员首先对大量患者进行筛选，旨在确定符合医学标准的研究对象，并获取患者肿瘤的分子特征。他们收集患者的基线数据，包括人口统计学信息和疾病特征，同时采集治疗前的血液和肿瘤样本用于后续研究。在这个过程中，通过下一代测序技术对肿瘤组织和循环肿瘤 DNA 进行分析，以确定肿瘤是否存在可靶向的分子改变。如果患者的肿瘤不存在试验所关注的可靶向分子改变，研究人员会为其推荐其他治疗方案，包括 SAFIR-ABC10 项目中的其他试验。
随机试验阶段
经过 4 个周期（12 周）的一线标准治疗后，病情得到控制（有缓解或病情稳定）且肿瘤存在靶向分子改变的患者，才有机会进入随机试验阶段。这些患者被随机分为两组，按照 2:1 的比例，分别接受分子肿瘤委员会推荐的匹配分子靶向疗法（试验组），或者继续接受一线标准治疗（对照组）。在治疗期间，患者需要定期进行临床检查，以评估治疗的安全性和有效性。研究人员依据实体瘤疗效评价标准（RECIST v1.1），通过每 9（±1）周进行的影像学检查来评估患者对治疗的反应。治疗会持续进行，直到患者病情出现进展。而对照组的患者在病情进展后，允许交叉接受匹配的分子靶向疗法。
随访阶段
所有参与筛选的患者，无论是否进入随机试验阶段，都需要持续随访至少 12 个月。在随访期间，研究人员会收集患者一线治疗进展的时间、后续抗肿瘤治疗情况、二次进展情况以及生存状态等信息。同时，还会在治疗过程中和病情进展时，采集患者的纵向血液和组织样本。通过这些数据的收集，SAFIR-ABC10 研究建立了一个前瞻性的国际晚期胆管癌患者队列，为未来相关的辅助研究项目提供了丰富的信息。
统计分析
研究的主要目的是评估引入匹配分子靶向疗法的维持治疗是否优于持续一线标准治疗。主要终点是无进展生存期（PFS），研究人员在意向性分析人群中使用 Cox 回归和 Kaplan-Meier 估计进行分析。同时，还进行了敏感性分析，包括符合方案人群分析、在 Cox 模型中加入额外协变量以及亚组分析。研究预计招募 159 名患者，为达到这一样本量，预计需要筛选约 800 名患者。此外，独立数据监测委员会（IDMC）会定期评估试验组与对照组相比的无效性，若条件把握度降至≤20%，可能会考虑因无效而终止研究。对于次要终点，总生存期（OS）的分析方法与无进展生存期类似，但会考虑对照组的交叉情况。二线治疗后的无进展生存期（PFS2）、缓解持续时间、总体缓解率、分子筛查的可行性、健康相关生活质量以及不良事件等，也都进行了相应的评估和分析。探索性终点则包括寻找治疗反应的预测因素以及原发性和获得性耐药的机制。
SAFIR-ABC10 研究意义重大。从治疗策略角度来看，如果研究结果证实序贯分子靶向维持疗法更具优势，这将改变晚期胆管癌现有的治疗模式，为患者提供更有效的治疗选择，延长患者的生存期，提高生活质量。从分子检测层面来说，该研究有助于推动基于组织和血液的综合分子检测的普及，为早期分子筛查提供有力的证据支持。在规范治疗方面，通过跨国分子肿瘤委员会的协作，能够规范欧洲各国对分子特征评估的实践，促进相关知识的传播。此外，该研究还为罕见癌症的研究提供了一个良好的范例，其伞式试验设计、多中心协作以及对多种治疗方案的探索，都为未来其他罕见癌症的研究和治疗开辟了新的道路。
总体而言，SAFIR-ABC10 研究是晚期胆管癌治疗领域的一次重要探索。虽然目前尚未得出最终的研究结论，但它已经为晚期胆管癌的精准治疗指明了方向。未来，随着研究的深入和结果的揭晓，有望为广大晚期胆管癌患者带来新的生机和希望，推动整个肿瘤治疗领域向更加精准、高效的方向发展。
