编辑推荐：
这篇综述聚焦激素受体阳性早期乳腺癌的延长辅助内分泌治疗（EET）。探讨了绝经前后女性的治疗策略、相关毒性、预测复发工具及新疗法。多项研究表明，EET 可降低复发风险，但需权衡获益与毒性，为临床决策提供了重要参考。
引言
激素受体阳性乳腺癌（BC）是最常见的乳腺癌亚型，约占所有 BC 诊断的 70%。辅助内分泌治疗（ET）是治疗激素受体阳性早期 BC 的基石，标准的 5 年辅助 ET 可降低复发风险、改善生存结局。然而，部分患者在初始治疗 5 年后仍有复发风险，促使人们探索延长 ET 的治疗时长。本文旨在全面评估当前乳腺癌治疗中延长 ET 的现状。
绝经前女性
绝经状态是激素受体阳性早期 BC 患者的重要预后因素，评估绝经状态对选择最佳辅助 ET 至关重要。在绝经前患者中，辅助他莫昔芬（tamoxifen）仍是标准治疗方法。
研究发现，卵巢功能抑制（OFS）联合芳香化酶抑制剂（AI）或选择性雌激素受体调节剂（SERM）可降低绝经前激素受体阳性 BC 患者的复发风险。例如，SOFT 和 TEXT 研究的联合分析显示，依西美坦（exemestane）加 OFS 对比他莫昔芬加 OFS，12 年无病生存率（DFS）显著提高 。但目前对于绝经前患者延长 ET 的最佳时长仍不明确。
EET 在前期 5 年他莫昔芬治疗后
ATLAS 试验、aTToM 研究均表明，在前期 5 年他莫昔芬治疗后，再延长 5 年他莫昔芬治疗，可降低 BC 复发风险、BC 特异性死亡率和总死亡率。不过，NSABP B-14 试验却显示，对于淋巴结阴性的患者，延长他莫昔芬治疗并无益处。
此外，NCIC CTG–MA.17 试验评估了完成 5 年辅助他莫昔芬治疗的绝经后女性，再接受 5 年来曲唑（letrozole）延长 ET 的疗效。结果发现，绝经前诊断的女性在延长 ET 中，DFS 获益更大 。
EET 在卵巢功能抑制后
目前，尚无数据支持绝经前患者在接受 5 年 OFS 联合他莫昔芬或依西美坦治疗后，继续延长 ET。一项相关的 II 期研究因患者难以耐受更长时间的 OFS 而提前终止。不过，新的试验如 CAMBRIA-1 和 CAMBRIA-2 正在研究口服选择性雌激素受体降解剂（SERDs），这将为延长 OFS 超过 5 年提供新的数据。
绝经后女性
绝经后女性 BC 新发病例占比较高。对于绝经后患者，延长 ET 同样需基于风险 - 获益比，综合考虑复发风险、既往治疗、合并症、副作用和患者偏好等因素 。
EET 在前期 5 年他莫昔芬治疗后
ATLAS 和 aTTom 试验显示，在前期 5 年他莫昔芬治疗后，再延长 5 年他莫昔芬治疗，可降低复发风险、BC 死亡率和总生存率。
MA.17 和 NSABP B-33 研究则探讨了前期 5 年他莫昔芬治疗后，再给予 5 年 AI 的延长 ET 方案。结果表明，该方案可降低复发风险，但对总生存率的改善仅在腋窝淋巴结受累的亚组患者中显现 。ABCSG-6a 试验也证实，额外的 AI 治疗可降低复发风险。
EET 在序贯使用他莫昔芬和 AI 后
部分研究探索了患者在接受 2 - 3 年他莫昔芬治疗后，转换为 2 - 3 年 AI（共 5 年辅助 ET）或延长辅助 AI 至 7 - 8 年的疗效。GIM-4 试验显示，8 年 ET 在无侵袭性 DFS（iDFS）和总生存率（OS）方面有显著优势。
NSABP B-42 和 AERAS 试验中，绝经后女性在 5 年辅助 ET（序贯他莫昔芬和 AI 或仅 AI）后，再随机接受 5 年 AI 治疗。结果显示，部分患者的 DFS 有所改善，但 OS 无明显优势。DATA 研究表明，6 年阿那曲唑（anastrozole）的 EET 在 DFS 上优于 3 年阿那曲唑 。
EET 在 10 年 ET 后
MA.17R 试验对已完成 10 年辅助 ET 的绝经后女性进行研究，发现再给予 5 年来曲唑的 EET 虽可改善 DFS，但远处复发差异不明显，且未显示出 OS 获益 。
替代方案
SOLE 试验评估了绝经后女性在 4 - 6 年辅助 ET 无复发后，间歇性与持续性来曲唑治疗的疗效。结果显示，两种治疗方式的 7 年 DFS 相似，但间歇性给药在治疗第一年症状恶化较少 。
此外，研究发现部分患者在接受阿那曲唑治疗时，雌激素水平抑制不足。高剂量阿那曲唑可使多数患者达到足够的雌激素抑制水平，这也促使人们重新思考 ET 标准剂量的概念 。
新组合
CDK4/6 抑制剂（CDK4/6i）和聚（ADP - 核糖）聚合酶抑制剂（PARPi）等新型靶向药物在转移性乳腺癌治疗中取得重要进展，部分试验也对其在辅助治疗中的作用进行了评估。
PALLAS 和 Penelope - B 试验未能证明帕博西尼（palbociclib）联合辅助 ET 可改善高危患者的结局，因此帕博西尼未被批准用于辅助治疗。而 monarchE 试验中，阿贝西利（abemaciclib）联合 ET 使 5 年 iDFS 和 DFS 分别绝对增加 7.6% 和 6.7% 。NATALEE 试验显示，瑞博西尼（ribociclib）可使 3 年 iDFS 和 DFS 分别获得 3.3% 和 2.2% 的绝对获益 。
OlympiA 试验表明，奥拉帕利（olaparib）对携带生殖系 BRCA 1/2 致病性或可能致病性变异的 HER2 阴性 BC 患者有显著生存益处，在激素受体阳性 BC 患者亚组中也存在一定益处，但数据有限 。目前，对于同时符合 CDK4/6i 和奥拉帕利治疗条件的患者，最佳治疗方案或顺序尚不明确。且 ET 联合 CDK4/6i 延长治疗的长期影响仍不确定。
不良事件和毒性
辅助 ET（他莫昔芬或 AI）虽可改善临床结局，但会产生副作用，影响患者生活质量（QoL）和治疗依从性。早期中断 ET 与 BC 幸存者死亡率增加相关，5 年辅助 ET 后中断率在 31% - 73%，且在前 5 年中断率也高达 35% - 50% 。
骨质疏松和骨折
雌激素在调节骨代谢中起关键作用，雌激素缺乏会增加骨丢失、导致骨质疏松和骨折风险升高。绝经后女性中，他莫昔芬对骨有雌激素激动作用，可减少骨丢失；但在绝经前女性中，他莫昔芬可能导致骨丢失，增加骨质疏松风险 。
使用 AI 进行 EET 的患者，骨相关毒性似乎更高。如 MA.17 和 ABCSG - 6a 试验中，转换为 AI 延长治疗的患者，骨折发生率有所增加。多个 meta 分析也证实，延长 AI 治疗会增加骨折风险 。因此，治疗前应向患者充分解释骨丢失和骨折风险，并采取预防措施。
子宫内膜癌
他莫昔芬的使用与子宫内膜癌风险增加相关，延长治疗时间会进一步提高该风险。aTTom 和 ATLAS 试验均显示，10 年他莫昔芬治疗相比 5 年，子宫内膜癌风险和死亡率均增加 。
心血管不良事件
雌激素对心脏代谢健康有影响，降低雌激素水平可能对血管和心肌产生不利影响。10 年他莫昔芬使用与肺栓塞风险增加、缺血性心脏病风险降低相关，而 AI 使用与心血管疾病发生率升高有关，延长治疗风险更高 。
但不同研究中，EET 对心血管毒性的影响存在争议。如 MA.17 和 MA.17R 试验未发现心血管事件有显著差异，而 NSABP B - 42 研究则报道延长来曲唑治疗会增加血栓事件 。因此，需采取个体化方法降低心脏毒性风险。
生活质量和依从性
QoL 和依从性是 EET 使用中的关键考虑因素。ET 对 QoL 的负面影响比化疗更显著，持续的症状如失眠、疲劳等常导致 ET 早期中断 。部分患者虽自我报告依从，但血清他莫昔芬水平低于依从阈值，且不依从患者的 DFS 更短 。目前虽缺乏 EET 中 QoL 的大量证据，但相关研究正在进行中。
预测晚期复发
激素受体阳性 BC 是晚期复发的易感亚型，约 20% - 40% 的患者会发生远处转移，其中一半发生在原发性肿瘤诊断 5 年或更久之后 。预测个人复发风险并调整辅助 ET 十分重要，但仅依靠传统标准（如肿瘤大小、淋巴结受累和肿瘤分级）判断患者晚期复发风险仍具有挑战性 。近年来出现了一些工具辅助医生评估。
在线临床工具
临床治疗评分 5 年后（CTS5）是一个在线工具，用于估计完成 5 年辅助 ET 且无复发的绝经后患者的晚期复发风险。它基于肿瘤大小、分级、受累淋巴结数量和患者诊断时年龄等参数，可识别高复发风险患者，高 CTS5 风险的患者可能从 5 年以上的辅助 ET 中获益 。
基因检测
多种基因多参数检测旨在通过分析特定癌症相关基因的表达谱评估 BC 复发风险。OncotypeDX 在调整临床参数后，对晚期远处复发的预测性不佳 。PAM50 Prosigna 检测对远处晚期复发有额外的预后信息，比 OncotypeDX 更有效 。
MammaPrint 检测的预后信息主要限于诊断后的前 5 年，对 EET 潜在益处的指导作用有限 。EndoPredict 检测和 EPclin 评分结合临床信息，对晚期远处复发的预测准确性较高 。
乳腺癌指数（BCI）可对已完成 5 年辅助 ET、淋巴结阴性或 1 - 3 个阳性淋巴结的患者，提供晚期远处复发风险的定量估计和 EET 获益概率的预测 。不过，是否继续 ET 仍需结合患者个体情况判断。
开放性问题
在激素受体阳性 / HER2 阴性晚期 BC 中，对 CDK4/6i 进展的患者继续标准 ET 似乎获益不大。因此，多种新型 ET 药物正在研究中，如 SERDs、完全雌激素受体拮抗剂（CERANs）、蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）等，部分已在早期疾病患者中开展临床试验 。
免疫疗法在激素受体阳性 / HER2 阴性 BC 中的应用也有早期研究结果支持，但长期疗效和与 EET 的联合效果尚不清楚 。此外，抗体 - 药物偶联物和新一代 CDK4/6i 也在探索中，它们对辅助 ET（尤其是 EET）的影响有待进一步研究。
结论
多项试验对 EET 进行了广泛研究，但最佳药物和治疗时长仍不明确。绝经前女性中，由于缺乏有力证据，相关争议持续存在，尤其是在接受 5 年 OFS 联合他莫昔芬或 AI 治疗的患者中 。
绝经后患者中，有证据支持延长辅助 ET，特别是复发风险增加的患者，但 EET 带来的副作用（如潮热、阴道症状、骨质疏松风险增加等）会影响患者依从性 。
随着新靶向药物（如 CDK4/6i 和 PARPi）的出现，乳腺癌治疗格局不断演变，但这些药物的长期影响（超过 10 - 15 年）仍不确定。未来需进一步研究，以完善和个性化延长辅助 ET 的治疗方案，为乳腺癌患者带来更好的治疗效果。
