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为解决寻找适合 NTRK 基因融合肿瘤患者真实世界数据的难题，研究人员开展从多源构建相关数据集的研究。结果是约 19% 的临床基因组数据库（CGDBs）和 1% 临床站点符合要求，构建出含 512 例患者的队列。该研究为精准医疗提供潜在方案。
在癌症研究的广阔领域中，罕见病的研究始终是一块难啃的 “硬骨头”。癌症，本身就如同悬在人们头顶的达摩克利斯之剑，而罕见癌症更是其中的 “神秘地带”。以表达神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）基因融合的癌症为例，它被视为超罕见疾病。在各类实体瘤中，NTRK 基因融合的出现频率极低，仅为 0.18%-0.30% 。全球 2018 年的 NTRK 基因融合肿瘤发病率和 5 年患病率分别仅为每 10 万人中 0.52 和 1.52 人。这意味着，在庞大的癌症患者群体中，携带 NTRK 基因融合的患者只是极少数。
如此低的发病率，给相关研究带来了诸多挑战。一方面，传统的随机对照试验（RCTs）难以开展。由于患者数量太少，如果采用 RCTs，研究结果（如无进展生存期）的获取时间可能长达 17 年到 105 年，这在现实中几乎是不可行的。而且，将已有治疗选择的患者分配到安慰剂组，还存在伦理问题。另一方面，虽然单臂篮式试验可以用来测试针对 NTRK 基因融合的靶向疗法，展示其缓解率和临床持久性，但这类试验缺乏与标准治疗的对比数据，无法准确评估疗效。为了填补这一空白，研究人员迫切需要寻找合适的真实世界数据（RWD），但这谈何容易。NTRK 基因融合患者的稀少，加上大多数 RWD 来源缺乏基因组信息，使得找到适合对比的 RWD 困难重重。
为了突破这一困境，研究人员开展了一项旨在探索从多个临床基因组数据库（CGDBs）和临床站点来源构建携带 NTRK1 - 3基因融合的实体瘤患者合并真实世界数据集的多方面方法的研究。最终，研究构建出了一个包含 512 例 NTRK 基因融合阳性实体瘤患者的真实世界队列。这一成果意义重大，它为理解接受拉罗替尼（larotrectinib）治疗的患者与接受标准治疗的患者之间的差异提供了可能，也为精准医疗中针对携带罕见基因组改变的癌症患者的治疗方案制定提供了有力支持。该研究成果发表在《ESMO Real World Data and Digital Oncology》杂志上。
在研究过程中，研究人员主要运用了两种关键技术方法。一是对 CGDBs 的识别和评估，通过文献回顾、出版物和数据供应商等渠道，确定了全球范围内可能包含 NTRK 基因融合阳性患者数据的 CGDBs，并依据多种属性进行评估筛选。二是开展全球临床站点调查，对 915 个临床站点进行调查，通过设计并优化调查问卷，确定符合条件的站点，为后续的回顾性图表审查做准备。
研究结果主要包括以下几个方面：
- CGDBs 数据可用性：研究人员共确定了 21 个潜在可纳入的 CGDBs，分布在不同地区。但经过严格筛选，只有 4 个数据库，即 Cardinal Health（Cardinal）、Oncology Research Information Exchange Network（ORIEN）、Flatiron Foundation Medicine Incorporated（Flatiron）和 American Association for Cancer Research’s Genomics Evidence Neoplasia Information Exchange（GENIE）符合要求，推荐纳入研究。其他 17 个数据库因缺乏患者层面数据、治疗或结果信息不完整、无法验证 NTRK 基因融合状态等原因被排除。
- 临床站点图表审查可行性：临床站点调查涉及 25 个国家的 915 个站点，最终只有 49 个站点回应，其中仅 7 个站点（14%）在验证 NTRK 基因融合阳性状态后符合患者图表审查的纳入标准。站点面临的主要挑战包括响应不及时、合同签订延迟、站点特定要求、数据录入延迟、监管机构 / 伦理委员会提交问题以及站点工作人员流动等，平均站点激活时间约为 250 天。
- 最终 NTRK 基因融合阳性真实世界患者队列：通过回顾性图表审查，将 CGDBs 和临床站点的数据相结合，成功构建了一个真实世界队列，包含 512 例 NTRK 基因融合阳性实体瘤患者。这些患者来自 ORIEN（n = 22）、Cardinal（n = 110）、Flatiron（n = 98）、GENIE（n = 255）和全球图表审查（n = 27）五个数据集。这是目前文献中最大的 NTRK 基因融合阳性实体瘤患者真实世界队列。
在研究结论和讨论部分，研究人员指出，由于 NTRK 基因融合在实体瘤中的低频率，结合 CGDBs 和临床站点的真实世界患者层面数据，为生成 NTRK 基因融合阳性患者的真实世界历史队列提供了可行的选择。尽管该研究证明了使用这种新方法识别 NTRK 基因融合阳性肿瘤患者的可行性，且这种方法可能对使用 RWD 研究罕见病具有更广泛的适用性，但研究也存在一定的局限性。例如，研究耗费大量精力但患者产出相对较低，临床站点调查依赖多种信息渠道，且未记录学术和社区临床站点的差异信息，同时数据质量和实用性评估也未纳入研究方法。不过，该研究为后续针对罕见病或具有罕见基因组改变的癌症研究提供了宝贵的经验，随着 RWD 在罕见病治疗决策中作用的不断增强，这种方法有望得到进一步改进和应用，从而更深入地了解疾病特征和治疗效果，为全球范围内的罕见病研究和临床实践提供有力支持。
