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这篇综述聚焦禽流感，阐述其与人类流感的关联、流行现状、传播途径等。介绍了禽流感（Avian flu）的临床症状、诊断方法，还探讨了治疗方案（如奥司他韦等抗病毒药物）及预防措施，为临床医生提供全面信息。
1. 禽流感是什么，它与人类流感有何关联？
禽流感（Avian flu），又称鸟流感，是由甲型流感病毒（Influenza A virus）特定亚型引起的病毒感染，该病毒属于正粘病毒科的甲型流感病毒属，同属的还有乙型、丙型流感病毒以及托戈病毒 。乙型和丙型流感病毒仅在人类中传播，而甲型流感病毒可在鸟类、哺乳动物和人类等多种动物间传播。
甲型流感病毒依据病毒表面表达的血凝素（Hemagglutinin，H）和神经氨酸酶（Neuraminidase，N）这两种特异性抗原，可分为多个不同亚型。H 有 18 种不同变体，N 有 11 种，组合形成众多甲型流感病毒亚型。水禽（主要是鸭子）是所有亚型的自然宿主，通常作为无症状携带者。多数甲型流感病毒亚型在鸟类中传播，人类一般仅感染 “流行性感冒” 亚型，如携带 H1、H2、H3 和 N1、N2 的变体。
RNA 病毒普遍具有高突变率，这使得每个病毒亚型内部存在显著的遗传变异，形成多个进化枝和亚进化枝，这种遗传变异（“遗传漂变”）导致 “抗原漂移”，解释了人一生中会反复感染流感、免疫力逐渐减弱以及需要反复接种疫苗的现象 。
甲型流感病毒亚型通常具有物种特异性，但环境中病毒可能发生 “基因重配”，引发真正的 “抗原转变”，从而获得感染其他物种的能力。当两种或更多甲型流感病毒亚型在同一宿主（如猪或其他家畜）内复制时，可能交换基因片段，产生新的病毒株。新病毒株可能具有不同的免疫生物学特性和毒力，影响在易感宿主中的传播和疾病严重程度。
“禽流感” 主要指在鸟类（包括野生、家畜和家禽）中传播的甲型流感病毒感染，偶尔才会感染人类。根据分子特征和对鸡 / 鸟类致病能力，禽流感可分为低致病性禽流感（Low Pathogenic Avian Influenza，LPAI）和高致病性禽流感（Highly Pathogenic Avian Influenza，HPAI）。不过，由于病毒的重大突变，会出现跨物种传播的情况，此时 LPAI 和 HPAI 的分类方式在人类感染病例中不再适用，因为这两类病毒都可能导致人类出现轻度或严重的临床表现。
2. 禽流感是新出现的感染病吗？
早在 19 世纪最后几十年，就有对禽流感作为一种高度传染性和严重家禽疾病的描述，但直到 1955 年才确定其病原体为甲型流感病毒。1959 年，苏格兰首次报告了由高致病性禽流感病毒引起的确证疫情。在过去几十年间，多个亚型被认为是鸟类和家禽养殖场严重疫情的病原体。2013 - 2023 年，全球共报告了 2050 例实验室确诊的禽流感临床病例，主要由 A/H5N1 病毒（多影响儿童和年轻人，患者中位年龄 19 岁）和 A/H7N9 病毒（主要影响成年人和老年人，中位年龄 59 岁）引起。
3. 当前的流行病学情况如何？
自 2020 年起，甲型禽流感病毒 A/H5N1 亚型在全球范围内传播，引发了多起家禽疫情，并导致哺乳动物感染。2023 年末，A/H5N1 病毒，尤其是 2.3.4.4.b 进化枝，实现了向哺乳动物（特别是奶牛）的跨物种 “跳跃”，引发了人们对人类健康的严重担忧。尽管牛感染的 A/H5N1 病毒似乎仍保持禽源型受体特异性，但研究表明，H 基因的单个突变就可能大幅增强病毒与人类型受体的结合能力。此外，该进化枝 N 蛋白的长茎结构域使其能够通过直接接触或呼吸道飞沫在哺乳动物间更易传播。
据欧洲疾病预防控制中心报告，自此次新的 A/H5N1 疫情爆发以来，已确认 114 例人类病例。相比 1997 年以来确诊的 870 例 A/H5N1 流感患者，这一数字相对较高。其中，70 例（61%）为美国居民，主要从事奶牛养殖或家禽养殖工作。
4. 禽流感是如何传播的？
低致病性禽流感和高致病性禽流感在鸟类和家禽群体中传播迅速，高致病性禽流感还可能通过家禽传播给候鸟，从而扩大地理传播范围。偶尔，这两种类型的禽流感都可能感染其他动物物种，较少情况下会感染人类。受感染（无论有无症状）动物（主要是鸟类）口腔和鼻腔分泌物中的病毒排放到环境中，是人类感染的主要来源，人类可通过直接接触或吸入污染空气而感染。虽然没有确凿证据表明病毒可通过受污染食物传播，但处理生肉和 / 或牛奶时仍需谨慎，充分烹饪可预防传播。A/H5N1 进化枝 2.3.4.4.b 的病毒粒子曾在乳制品零售产品中被发现，但经过巴氏消毒后未检测到有感染性的病毒。目前尚未有人类之间传播的报道，与受感染动物密切接触仍是感染该疾病的最重要危险因素。
5. 人类感染 A/H5N1 禽流感的临床表现
禽流感感染人类后，被视为一种严重且可能危及生命的疾病。过去，A/H5N1 和 A/H5N6 的致死率分别高达 47% 和 38%，总体病死率约为 38% 。早期（2013 - 2023 年）临床观察到的高死亡率，使相关部门预期该疾病如今仍会导致严重临床表现。然而，令人惊讶的是，当前疫情并未证实这种可怕的预期。
自 2024 年 3 月首例牛传人的 A/H5N1 禽流感病例被报道以来，此次疫情的临床影响并不令人担忧。该病例为美国得克萨斯州一名奶牛场工人，临床症状仅表现为右眼发红和不适，无发热、咳嗽、呼吸困难或下呼吸道受累迹象。近期一项包含 45 例确诊 A/H5N1 禽流感美国患者的报告显示，所有患者均与受感染动物有过接触，且症状轻微，无需住院治疗，也未出现死亡病例。与首例病例相似，最常见的症状是结膜炎，占病例的 95%。这可能与 2.3.4.4.b 进化枝对 α(2,3)- 连接唾液酸的高结合能力有关，尽管体外实验表明其在眼组织中的复制能力低于 A/H1N1 或 A/H7N7 。此外，近一半患者报告有发热或发热感，35% 的患者出现咳嗽（18%）、喉咙痛（29%）和呼吸急促（16%）等呼吸道症状，不到 15% 的患者出现恶心、呕吐或腹泻等胃肠道症状，症状的中位持续时间为 4 天。值得注意的是，根据接触源分类，接触家禽的患者出现发热或发热感以及呼吸道症状的频率高于接触奶牛的患者（分别为 60% 对 40% 和 45% 对 28%） ，所有检测样本均为 2.3.4.4.b 进化枝阳性。
尽管部分病例临床过程较为简单，但 A/H5N1 禽流感感染的威胁仍不可低估。偶尔仍有出现严重呼吸衰竭、需要入住重症监护病房并接受高级器官支持且预后较差的病例报告。
6. 何时怀疑并如何诊断人类禽流感？
由于禽流感的临床症状与季节性流感或普通感冒相似，且较为轻微，这给医生快速诊断 A/H5N1 禽流感带来了挑战。结膜炎的出现可能对诊断有一定帮助，在当前疫情中，感染 A/H5N1 的患者几乎都有结膜炎症状。不过，最重要的诊断线索还是详细的病史询问，以评估可能的接触源，尤其是职业暴露以及近期与野生鸟类或死动物的接触情况。
可用于检测 A/H5N1 禽流感的样本包括口咽拭子、结膜拭子、痰液、支气管肺泡灌洗液或气管吸出物等。样本应立即储存于 4°C，并使用病毒运输培养基（VTM）运送；若 48 小时内无法处理，则需冷冻至 -70°C。目前，病毒特异性实时聚合酶链反应是诊断禽流感最有效的方法，此外还可进行病毒分离和血清学检测。
如果高度怀疑禽流感，采集样本后必须遵循严格的安全措施，如在处理病毒时至少采用生物安全二级（BSL - 2）防护和生物安全三级（BSL - 3）操作规范，操作需在二级（或更高级别）生物安全柜中进行。欧洲疾病预防控制中心（ECDC）制定了 A/H5N1 病例的诊断标准，分为临床标准、实验室标准和流行病学标准，依据不同标准组合可判断为可能病例、疑似病例、国家确诊病例和世界卫生组织（WHO）确诊病例。
7. 禽流感有治疗方法吗？
与许多其他呼吸道病毒不同，流感病毒可能对抗病毒药物敏感。为应对禽流感带来的（存在一定争议的）死亡风险，尤其是当 A/H3N2 或 A/H1N1 人类流感病毒与 A/H5N1 在同一宿主中共存时可能发生基因重配的风险，目前提倡在发现人类禽流感病例时尽快启动抗病毒治疗。
美国疾病控制与预防中心（CDC）建议，对于确诊、疑似或可能感染与人类疾病相关的新型甲型流感病毒的有症状患者，无论住院与否，都应尽快使用奥司他韦进行抗病毒治疗。磷酸奥司他韦是奥司他韦羧酸盐的口服前体药物，作用靶点是病毒神经氨酸酶，可通过胶囊或口服粉剂悬液给药，根据临床症状严重程度，全剂量为 75mg，每日两次，疗程 5 - 10 天。其他可选药物包括静脉注射的神经氨酸酶抑制剂扎那米韦和帕拉米韦，但帕拉米韦在欧洲已不再使用，扎那米韦也可通过吸入给药。
巴洛沙韦酯是巴洛沙韦的口服前体药物，巴洛沙韦可抑制病毒内切核酸酶，干扰病毒 mRNA 转录所需的 “帽抢夺” 过程。单剂量 40 - 80mg（根据体重调整）的巴洛沙韦酯能比奥司他韦更快改善季节性流感患者症状并减少病毒排出。对于重症患者，临床试验中采用了不同给药方案，如在第 4 天给予第二剂，第 7 天可选择给予第三剂，且未发现严重安全问题。
临床医生还需考虑抗病毒药物耐药性问题。幸运的是，近期一项研究未发现 2022 - 2023 年流行的 A/H5N1 进化枝对奥司他韦或巴洛沙韦有耐药问题，但部分突变使病毒对扎那米韦和帕拉米韦的敏感性降低。目前，尚无实际数据可可靠评估抗病毒药物对 A/H5N1 感染的疗效，也没有关于治疗人类 A/H5N1 感染的临床试验发表。
在当前疫情中，有研究对人类禽流感病例使用奥司他韦治疗进行了观察，46 例研究患者中 87% 接受了抗病毒治疗，症状出现后中位 48 小时开始用药。虽然未治疗的 6 例（13%）患者病情也较轻，但快速使用奥司他韦可能是治疗组取得良好效果的关键。
未来可能会有更多治疗选择。研究显示，丙磺舒在体外和小鼠感染模型中对 A/H5N1 有显著作用，还有如 RNA 聚合酶 PA - PB1 相互作用抑制剂等新药正在研发中。一项 1 期研究评估了特异性多克隆马免疫球蛋白 F (ab')?片段对 A/H5N1 的活性，显示出良好的安全性、耐受性和治疗潜力。但针对 A/H3N2 或 B 型流感住院患者的随机对照试验（RCT）表明，抗流感静脉注射高免疫球蛋白对比安慰剂并无优势，这使得人们对其在禽流感治疗中的应用热情降低。
8. 有哪些预防措施，是否有可用疫苗？
预防措施在减少病毒传播方面至关重要，尤其是在疫情期间。预防措施可分为感染控制程序、暴露后预防（PEP）和疫苗。感染控制措施包括对高风险人群（如接触鸟类人员和医护人员）佩戴接触和空气传播个人防护装备。根据 CDC 建议，对于未采取防护措施接触患病或死亡动物且确诊或疑似感染 A/H5N1 病毒的患者，可进行暴露后化学预防，推荐使用奥司他韦进行暴露后预防（75mg 片剂，每日两次，疗程 5 天）。
需要注意的是，季节性流感疫苗无法预防禽流感。禽流感有针对人类和鸟类的特定疫苗。人类疫苗可分为大流行特异性疫苗和大流行前疫苗，前者在宣布大流行并确定致病进化枝后才开始研发，后者则提前研发并获批使用，但不进行市场销售。目前，欧美已批准多种针对 A/H5N1 流感的大流行前疫苗，在大流行时，这些疫苗可在最终获批前纳入新出现的病毒亚型。大流行前疫苗可分为非佐剂、佐剂和全病毒疫苗。此外，减毒活鼻喷疫苗免疫原性虽较弱，但能诱导持久的 B 细胞记忆，与后续接种灭活亚病毒粒子 A/H5N1 流感疫苗后产生更强的抗体反应有关。
