编辑推荐：
这篇综述聚焦 HER2 扩增的结直肠癌（CRC）。详细阐述了 HER2 受体的分子生物学特性、检测方法，探讨其预后和预测意义，梳理相关临床试验成果，分析治疗方案的疗效与耐受性，为 CRC 精准治疗提供重要参考。
1. HER2 受体：转移性结直肠癌中的分子生物学、状态特征及定义
结直肠癌（CRC）是严重的健康问题，在成人癌症发病率中位居第三，在欧洲是癌症相关死亡的第二大原因。随着个性化医疗时代的到来，精准医学致力于寻找可用于靶向治疗的分子改变。转移性结直肠癌的主要分子靶点众多，其中人表皮生长因子受体 2（HER2，也称为 ErbB2）备受关注。
HER2 是跨膜受体酪氨酸激酶，属于 EGFR 家族。它与其他 EGFR 家族成员不同，缺乏已知配体，可通过同源二聚化和与其他 ErbB 家族受体异源二聚化激活，进而激活 MAPK、PI3K/AKT/mTOR、Src 和 JAK/STAT 等下游信号通路，在细胞增殖和凋亡抑制等生理和致癌过程中发挥作用。HER2 的过表达主要源于 HER2 基因扩增，少数由激活突变导致，这会持续激活受体及相关通路，促进肿瘤发生。
HER2 扩增 / 过表达在多种癌症中出现，在所有 CRC 中约占 3%，在 RAS/BRAF 野生型（wt）肿瘤患者中约占 6% ，在 RAS/BRAF 突变肿瘤患者中约占 1% ，且在左侧 CRC 中更常见。HER2 激活突变在转移性结直肠癌（mCRC）中不到 2%，可与扩增同时出现（<1%），多富集于微卫星高度不稳定（MSI-H）疾病和 PIK3CA 突变患者中。
检测肿瘤样本中 HER2 状态的方法不断发展。目前常用免疫组化（IHC）检测蛋白表达，用荧光原位杂交（FISH）或银染原位杂交（SISH）评估基因扩增。但以往由于抗体选择、评分标准、染色方法和患者队列的差异，HER2 阳性的报告并不一致。2015 年提出的 HERACLES 诊断标准，为定义 CRC 中 HER2 阳性建立了标准化方法，该标准经 830 名 KRAS 野生型 mCRC 患者验证，被美国国家综合癌症网络（NCCN）指南认可。
除 IHC 和 ISH，下一代测序（NGS）也是检测 HER2 改变的方法。研究表明，NGS 检测 CRC 中 HER2 扩增可靠性高，与 HERACLES 标准的阳性结果相关性良好。不过，由于肿瘤活检检测 HER2 扩增存在局限性，如活检样本单一、扩增状态会随肿瘤进展和治疗改变等，部分研究评估了循环肿瘤 DNA（ctDNA）检测 HER2 扩增的价值。ctDNA 检测可重复采样，能监测治疗反应和肿瘤进展。相关研究显示，ctDNA 检测 HER2 扩增准确性较高，血浆拷贝数等指标可辅助判断患者病情，且 ctDNA 与组织样本分子一致性高，目前指南建议将其作为组织检测的补充或替代方法。
2. HER2 阳性结直肠癌的预后和预测意义
HER2 扩增不仅与左侧、RAS/BRAF 野生型疾病相关，还与更多的转移部位有关，如卵巢和中枢神经系统（CNS）转移。在 CNS 转移方面，HER2 阳性患者的发生率约为 20%，是 mCRC 患者的四倍。
HER2 作为致癌驱动因子和治疗靶点已得到确认，但其作为 CRC 预后生物标志物的价值仍存在争议。部分研究表明，在局部疾病中，HER2 阳性与无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）缩短有关；在一些大型研究中也发现 HER2 阳性患者预后较差。然而，其他回顾性分析并未发现 HER2 状态与生存率有显著关联。结果不一致可能是由于 HER2 阳性 mCRC 患者比例低、样本量小，且研究中 HER2 评分标准和检测技术存在差异，多数研究还集中于早期疾病或不同肿瘤阶段的混合分析。
在预测 mCRC 对抗 EGFR 治疗的反应方面，HER2 扩增的作用也存在争议。一些回顾性研究和临床前证据表明，HER2 扩增是抗 EGFR 治疗反应的负面预测指标，HER2 扩增患者接受抗 EGFR 治疗时 PFS 更短，反应率更低。但也有研究得出相反结论，如 CALGB 80203（Alliance）试验发现，肿瘤中 HER2 mRNA 水平较高与更长的 PFS 相关。因此，HER2 表达作为预测生物标志物在临床实践中的应用，仍需未来前瞻性研究验证。此外，抗 EGFR 治疗后 HER2 扩增率会增加，提示其在获得性耐药中的作用，也凸显了监测 ctDNA 中 HER2 状态的潜在价值。目前，对于 RAS/BRAF 野生型、左侧 mCRC 患者，无论 HER2 状态如何，指南仍推荐化疗联合抗 EGFR 治疗作为一线治疗方案。
3. HER2 阳性转移性结直肠癌的临床试验
针对 HER2 的治疗方法多样，包括单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）、双特异性单克隆抗体和抗体 - 药物偶联物（ADCs）等。近年来，多项临床研究评估了抗 HER2 方案对 HER2 阳性 mCRC 的疗效，部分方案已被纳入 ESMO 和 NCCN 指南，并有两种药物获得 FDA 批准。
3.1. 单克隆抗体
在乳腺癌和胃癌治疗中，曲妥珠单抗单药或联合化疗效果显著，但在 HER2 阳性 mCRC 的临床前研究中，其疗效有限。单一的抗 HER2 抗体治疗无法有效抑制 HER2 扩增的 CRC 肿瘤生长，原因在于对 HER2/EGFR 激活的抑制不足或会诱导 HER3 磷酸化。
不过，双 HER2 阻断疗法在 mCRC 患者试验中取得了令人鼓舞的成果。曲妥珠单抗和帕妥珠单抗分别结合 HER2 的不同细胞外结构域，抑制受体信号传导并促进抗体依赖性细胞毒性。MyPathway 研究是一项 IIa 期试验，纳入 57 例 HER2 阳性难治性 mCRC 患者，接受曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合治疗，总体缓解率（ORR）为 32%，中位无进展生存期（mPFS）和中位总生存期（mOS）分别为 2.9 个月和 11.5 个月，携带 KRAS 突变的患者疗效更差。TAPUR 研究评估了相同联合方案在 28 例 HER2 阳性 mCRC 患者中的疗效，ORR 为 25%，mPFS 和 mOS 分别为 4.3 个月和 13.8 个月，试验还发现该方案对 HER2 突变患者疗效不佳。TRIUMPH 试验则聚焦于 ctDNA 检测在识别 HER2 阳性疾病中的可行性，该试验中 HER2 阳性组织和 ctDNA 阳性患者的 ORR 分别为 30% 和 28%，无 ctDNA 变异的患者反应更好。总体而言，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的治疗耐受性良好，常见不良反应为腹泻，部分患者会出现左心室射血分数降低，需密切监测。
3.2. 酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）
TKIs 如拉帕替尼和图卡替尼，可结合 HER2 细胞内酪氨酸激酶结构域，抑制信号传导。HERACLES-A 试验是一项针对化疗难治性 KRAS 野生型 HER2 阳性 mCRC 的非随机 II 期研究，使用曲妥珠单抗和双 EGFR/HER2 TKI 拉帕替尼联合治疗，32 例可评估患者的 ORR 为 28% ，治疗耐受性良好，长期随访中 mPFS 和 mOS 分别为 4.7 个月和 10 个月，HER2 拷贝数变异（CNV）增加与更好的 ORR 和 PFS 相关。MOUNTAINEER 试验评估了图卡替尼联合曲妥珠单抗的抗 HER2 双阻断疗法，该 II 期试验纳入 117 例化疗难治但未接受过抗 HER2 治疗的 HER2 阳性 RAS 野生型不可切除或 mCRC 患者，队列 A 和 B 的 ORR 为 38.1% ，mPFS 和 mOS 分别为 8.1 个月和 24.1 个月，基于此，图卡替尼联合曲妥珠单抗于 2023 年 1 月获得 FDA 加速批准，用于治疗先前接受过氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础化疗的 HER2 阳性、KRAS 野生型疾病。
3.3. 双特异性单克隆抗体
Zanitadamab 是一种新型双特异性抗体，可同时靶向曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的结合结构域。在一项 I 期研究中，该药物对 HER2 扩增的转移性实体瘤患者（包括先前接受过曲妥珠单抗治疗的患者）显示出疗效（ORR 为 38%，PFS 为 6.8 个月），且耐受性良好。后续开展的 II 期研究评估了其与化疗联合作为 HER2 阳性 RAS/BRAF 野生型 mCRC 一线治疗的效果，在 11 例可评估患者中，ORR 达到 10/11，且未出现新的安全问题，尽管还需要更多患者和更长随访时间来得出明确结论，但这些结果很有前景。
3.4. 抗体 - 药物偶联物
抗体 - 药物偶联物（ADCs）将靶向肿瘤特异性抗原的抗体与细胞毒性药物结合，可精准将药物递送至肿瘤细胞，减少对健康组织的损伤。HERACLES B II 期试验评估了帕妥珠单抗和曲妥珠单抗 - 美坦新偶联物（T-DM1，一种靶向 HER2 的抗微管剂偶联抗体）联合治疗 31 例 KRAS/BRAF 野生型难治性 HER2 阳性 mCRC 患者的疗效，虽未达到主要终点，但疾病控制率达 77.4%，mPFS 为 4.1 个月。HERACLES RESCUE 试验因入组人数少提前终止，8 例患者中仅 1 例有反应。
曲妥珠单抗 - 德曲妥珠单抗（T-DXd）是一种靶向 HER2 的 ADC，已获批用于乳腺癌治疗。DESTINY-CRC01 研究评估了其在 HER2 阳性、先前接受过治疗的 mCRC 患者中的疗效，剂量为每三周 6.4mg/kg，队列 A（n=53，IHC3 + 或 IHC2+/FISH + 患者）的 ORR 为 45.3%，高 HER2 表达对疗效至关重要，mPFS 和 mOS 分别为 6.9 个月和 15.5 个月，且对先前接受过抗 HER2 治疗的患者也有效。不过，该药物存在 3 级及以上不良反应，如中性粒细胞减少（22%）、贫血（14%），还有 10.5% 的患者出现与死亡相关的不良反应，3.5% 与药物相关（主要为间质性肺病（ILD））。
DESTINY-CRC 02 试验是一项随机双臂 II 期研究，评估了 T-DXd 5.4mg/kg 和 6.4mg/kg 两个剂量的疗效和安全性。112 例 HER2 阳性（IHC3 + 占 85% 或 IHC2+/ISH + 占 15%）难治性 RAS 野生型（85%）和 RAS 突变（15%）mCRC 患者入组，5.4mg/kg 剂量组 ORR 为 37.8%，6.4mg/kg 剂量组为 27.5% 。5.4mg/kg 剂量组耐受性更好，未出现 3 级及以上 ILD 或肺炎，而 6.4mg/kg 剂量组有 5 例 ILD 报告，1 例死亡。基于这些结果，FDA 于 2024 年 4 月 5 日批准 T-DXd 5.4mg/kg 用于治疗 HER2 阳性（仅 IHC 评分 3+）不可切除或转移性实体瘤且经多线治疗后治疗选择有限的患者。
4. 总结与展望
尽管近十年来 mCRC 患者生存率有所提高，但死亡率仍较高，精准医学指导下的靶向治疗意义重大。HER2 阳性 mCRC 虽仅占病例的 3%（RAS 野生型 mCRC 中占 6%） ，但其作为 mCRC 可治疗靶点的地位逐渐确立，不过其预后和预测意义仍存在争议。
在安全性和耐受性方面，所有 HER2 靶向治疗方案相对耐受性良好，但腹泻、心脏毒性（如曲妥珠单抗导致的左心室射血分数降低）和 ILD/pneumonitis（如 T-DXd 引发的）等不良反应值得关注，需严格监测患者。在疗效方面，单药 HER2 阻断在 HER2 阳性 mCRC 中效果不佳，双阻断联合疗法、使用 ADC 等似乎更有效，不同治疗方案的 ORR 大多在 40% 左右，显著改善了 HER2 阳性 mCRC 患者的治疗效果，但并非所有患者都有客观反应，且最终会出现疾病进展，主要源于原发性或获得性耐药。
在耐药机制方面，HER2 突变的 CRC 患者对 HER2 靶向治疗无明显获益，同时存在的分子改变如 PI3K 或 RAS 激活也会导致耐药。此外，HER2 表达的时空变化也会引发耐药。目前治疗 HER2 阳性 mCRC 的药物使用顺序和治疗算法尚未确定，不过有限数据显示 ADC 可能克服先前抗 HER2 治疗的耐药性。
在 HER2 状态检测方面，确定 HER2 阳性疾病的最佳策略仍需研究，高阳性 HER2 过表达 / 扩增与更好的治疗反应相关，同时 HER2 低表达在 CRC 中的研究逐渐受到关注。虽然 T-DXd 在乳腺癌 HER2 低表达肿瘤中有效，但在 CRC 中效果不佳，目前对 CRC 中 HER2 低表达的认识还需进一步深入。
为克服耐药机制、提高抗 HER2 治疗疗效，多种策略正在研究中，包括联合化疗、联合其他靶向治疗或免疫治疗，以及开发新型双靶向 HER2 药物、HER2 特异性 CAR-T 细胞和免疫刺激抗体偶联（ISAC）等。ctDNA 也可用于监测抗 HER2 治疗的耐药性，但最佳检测方法、检测时间和标志物仍有待确定。目前针对 HER2 阳性可切除 / 局部 CRC 的研究数据有限，未来相关研究将聚焦于依据 HER2 状态选择新辅助或辅助治疗方案，法国 NEO-PRODIGE 平台和英国 FOXTROT 平台正合作开展此类试验。
5. 结论
目前，HER2 阳性 mCRC 患者的标准一线治疗方案是根据 RAS/BRAF 突变状态和肿瘤部位，选择化疗联合抗 EGFR 或贝伐单抗。由于针对 HER2 阳性 mCRC 且对标准治疗耐药患者的靶向治疗已得到验证，因此推荐对 mCRC 患者进行 HER2 检测。现有多种抗 HER2 方案，如曲妥珠单抗联合拉帕替尼、曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗、曲妥珠单抗联合图卡替尼和 T-DXd，其中仅曲妥珠单抗联合图卡替尼和 T-DXd 获得 FDA 批准。这些方案在治疗策略中的地位因指南而异，可用于二线或三线治疗，部分情况下也可作为无法接受化疗患者的一线选择。由于缺乏对比研究，目前药物选择多基于经验，考虑到 T-DXd 存在罕见但严重的毒性，专家通常更倾向于曲妥珠单抗联合图卡替尼方案。不过，T-DXd 在部分患者亚组（如 RAS 突变和先前接受过抗 HER2 治疗的患者）中显示出活性，可在特定治疗场景中应用。
在 HER2 靶向治疗的应用中，仍存在诸多不确定因素，如与化疗和抗 EGFR 治疗的最佳使用顺序、理想的联合治疗伙伴选择，以及如何利用实体和液体活检中的预测生物标志物指导临床实践、克服耐药性和提高疗效等。正在进行的研究有望在不久的将来改变当前的治疗方式。
