基于治疗前血清尿嘧啶水平的氟嘧啶剂量个体化：前景与局限

在氟嘧啶化疗中，DPYD 指导用药仍有局限，约 23% 患者仍有严重毒性。研究人员开展基于治疗前尿嘧啶水平的氟嘧啶剂量个体化研究。结果显示该方法可降低毒性风险，但致 5-FU 暴露不足。这为化疗剂量调整提供新思路。

　　

氟嘧啶（fluoropyrimidines）类药物，像 5 - 氟尿嘧啶（5-FU）及其口服前药卡培他滨，在多种实体肿瘤的治疗中占据着举足轻重的地位，至今已有 60 多年的应用历史。然而，这类药物并非毫无风险，高达 30% 的患者在使用过程中会遭遇严重的不良反应，比如黏膜炎、腹泻以及骨髓抑制等。更糟糕的是，严重的氟嘧啶相关毒性可能导致患者住院、提前终止治疗，甚至危及生命。

科学家们发现，5-FU 主要分解代谢酶二氢嘧啶脱氢酶（DPD）的缺乏，会显著增加患者出现毒性反应的风险，而 DPD 是由 DPYD 基因编码的。常见的 DPYD 基因变异，如 DPYD*2A、c.1236G>A、c.2846A>T 和 c.1679T>G 等，都可能引发 DPD 缺乏。于是，基于 DPYD 基因检测的氟嘧啶剂量指导应运而生，在临床实践中，它确实提高了用药安全性，还具有成本效益，因此欧洲药品管理局（EMA）也推荐在氟嘧啶治疗前对患者进行 DPD 缺乏检测 。

但即便如此，仍有 23% 的患者在接受 DPYD 基因型指导的用药后，依旧出现严重毒性。这表明仅靠检测这四个常见的 DPYD 变异等位基因，无法完全解释和避免患者的严重毒性反应。虽然通过测量外周血单个核细胞（PBMCs）中的 DPD 酶活性这种基于表型的方法，理论上可以解决部分问题，但该方法存在成本高昂、检测周期长（超过 1 周）、需要特殊设备等缺点，在医院中难以广泛开展。

在这样的背景下，治疗前尿嘧啶水平检测作为一种替代方案进入了研究人员的视野。尿嘧啶是一种内源性嘧啶碱基，和 5-FU 一样，都由 DPD 代谢为二氢尿嘧啶。因此，尿嘧啶被视为 DPD 酶活性的替代标志物，治疗前尿嘧啶水平升高往往意味着 DPD 缺乏，预示着患者可能会出现严重的氟嘧啶诱导毒性。EMA 也认可将尿嘧啶检测作为 DPD 缺乏的准确诊断方法，在法国和比利时等国家，治疗前尿嘧啶水平检测已成为 DPD 表型分析的强制要求。不过，此前前瞻性研究治疗前尿嘧啶水平指导氟嘧啶剂量个体化的应用，还未曾有过。

为了填补这一空白，来自荷兰 15 家医院的研究人员开展了一项前瞻性多中心临床试验（NCT04194957）。他们希望通过结合治疗前血清尿嘧啶浓度测量和 DPYD 基因分型，在日常临床护理中进行氟嘧啶剂量个体化调整，进而评估前瞻性 DPD 表型指导给药对患者安全性的影响。该研究成果发表在《European Journal of Cancer》上。

研究人员采用的关键技术方法主要包括：首先对患者进行尿嘧啶水平表型分析和 DPYD 变异等位基因基因分型；通过对比不同尿嘧啶水平和基因分型患者的情况，设置不同的给药剂量；同时，将药代动力学数据与历史队列进行对比分析。研究的样本队列来源于 2020 年 1 月 13 日至 2022 年 6 月 30 日期间，计划接受氟嘧啶化疗的 677 名患者，经过筛选，最终有 612 名患者可用于评估。

研究结果

1. 毒性发生率对比：在 612 名可评估患者中，有 22 名属于 DPYD_wt/U_high（即 DPYD 野生型且尿嘧啶浓度 > 16 ng/mL）患者。降低剂量的 DPYD_wt/U_high患者严重毒性发生率（20%）显著低于历史全剂量 DPYD_wt/U_high患者（43%），在前两个治疗周期内，与 DPYD_wt/U_normal（即 DPYD 野生型且尿嘧啶≤16 ng/mL）患者的严重毒性发生率（10% vs 11%）相当。这表明基于尿嘧啶水平指导降低剂量，确实能降低 DPYD 野生型患者严重氟嘧啶诱导毒性的发生风险。
2. 5-FU 暴露量差异：对 19 名降低剂量的 DPYD_wt/U_high患者进行药代动力学分析发现，他们的 5 - 氟尿嘧啶暴露量（177 ngh/mL）明显低于历史 DPYD_wt/U_unk药代动力学参考值（381 ngh/mL）。而后续 5 名接受全剂量治疗的 DPYD_wt/U_high患者，其 5 - 氟尿嘧啶暴露量（456 ngh/mL）与历史野生型对照相当（381 ngh/mL） 。这说明尿嘧啶指导的剂量调整，可能导致部分患者 5 - 氟尿嘧啶暴露不足。
3. 尿嘧啶水平与 DPD 酶活性关系：研究还发现，尿嘧啶水平与 DPD 酶活性之间不存在相关性（R=-0.006，P=0.98） 。这意味着尿嘧啶水平并不能可靠地预测 DPD 缺乏情况。

研究结论与讨论

这项研究是首次前瞻性评估治疗前尿嘧啶检测在氟嘧啶给药中的应用。结果表明，虽然尿嘧啶指导的氟嘧啶给药可能降低毒性风险，但会导致 DPYD 野生型患者 5 - 氟尿嘧啶暴露不足，使得治疗效果可能未达最佳。这也进一步说明，尿嘧啶并非 DPYD 野生型患者 DPD 缺乏的可靠预测指标。

该研究为氟嘧啶化疗剂量个体化提供了重要参考，提示临床医生在依据尿嘧啶水平调整剂量时，需要谨慎权衡毒性降低和药物暴露不足之间的关系。未来，还需要更多的研究去探索更精准的氟嘧啶剂量个体化方法，以提高化疗效果，减少患者不良反应，为癌症患者带来更好的治疗体验和预后。