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额颞叶痴呆（FTLD）尚无有效治疗手段，其中 FTLD-Tau 以 Tau 蛋白积累和神经元死亡为特征。研究人员利用 FTLD-Tau 患者的诱导多能干细胞（iPSC）筛选药物，发现加巴喷丁等能抑制神经元死亡和 Tau 寡聚体积累，证实 CACNA2D2 编码的 α2δ-2 起关键作用，为治疗提供新方向。
在神经退行性疾病的研究领域，额颞叶痴呆（Frontotemporal Lobar Degeneration，FTLD）就像一座难以攻克的险峻山峰，横亘在医学研究人员面前。FTLD 是一种常见的早发性痴呆，主要影响大脑的额叶和颞叶，这两个区域对于人类的人格塑造、行为调控以及语言表达至关重要。一旦患病，患者的行为和语言能力会受到严重影响，社交生活和生活质量直线下降。然而，令人遗憾的是，目前针对 FTLD 的治疗手段十分有限，尚无能够改变疾病进程的疗法。
在 FTLD 的众多类型中，FTLD-Tau 尤为棘手。它的病理特征是 Tau 蛋白异常聚集，就像细胞内的 “垃圾堆积”，最终导致神经元死亡。Tau 蛋白的错误折叠，特别是 Tau 寡聚体的形成，被认为是这一过程的 “罪魁祸首”，它与神经毒性密切相关。不仅如此，研究还发现，在 FTLD-Tau 患者的相关模型中，神经元的兴奋性异常增加，这表明神经退行性变和神经活动之间存在着千丝万缕的联系。为了寻找攻克 FTLD-Tau 的有效方法，来自国外的研究人员踏上了探索之旅。他们开展了一项极具意义的研究，旨在通过药物筛选，找到能够抑制神经元死亡、改善疾病症状的有效药物，并深入探究其作用机制。最终，他们取得了令人瞩目的成果，这一研究成果发表在《European Journal of Cell Biology》上，为 FTLD-Tau 的治疗带来了新的希望。
在这项研究中，研究人员运用了多种关键技术方法。首先是利用患者的诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells，iPSC）进行药物筛选。他们将 iPSC 诱导分化为神经元，模拟 FTLD-Tau 患者的神经元状态，以此来测试各种药物的效果。其次，运用基因编辑技术（CRISPR/Cas9）构建 CACNA2D1 和 CACNA2D2 基因敲除的 iPSC 细胞系，探究相关基因在疾病中的作用。最后，通过单细胞 RNA 测序（single-cell RNA sequencing）分析神经类器官，揭示疾病相关的基因表达变化。
研究结果主要包括以下几个方面：
- 化合物筛选抑制神经元死亡：研究人员对多种抗癫痫药物进行筛选，发现加巴喷丁（gabapentin）能够有效抑制 FTLD 神经元的死亡。通过计算存活神经元数量的比例，发现加巴喷丁在抑制细胞死亡方面表现显著。同时，加巴喷丁还能减少 Tau 寡聚体的积累，而不影响总 Tau 蛋白的水平，这表明它可能通过抑制 Tau 蛋白的错误折叠发挥作用。
- 加巴喷丁类似物减轻神经退行性变：除加巴喷丁外，其他加巴喷丁类似物，如普瑞巴林（pregabalin）和米罗加巴喷丁（mirogabalin），同样能抑制 FTLD 神经元的死亡，并减少 Tau 寡聚体的积累。这进一步证实了这类化合物在治疗 FTLD-Tau 方面的潜力。
- CACNA2D2 敲除拯救 FTLD 神经元：为了确定发挥作用的具体靶点，研究人员构建了不同的基因敲除 iPSC 细胞系。结果发现，敲除 CACNA2D2 基因能够抑制神经元死亡，减少 Tau 寡聚体的积累，而敲除 CACNA2D1 基因则没有明显效果。这表明 α2δ-2（由 CACNA2D2 编码）是 FTLD 神经元死亡的关键靶点。
- 神经类器官单细胞 RNA 测序分析：研究人员构建了健康对照、FTLD 患者以及 FTLD 患者且 CACNA2D2 敲除的神经类器官，并进行单细胞 RNA 测序。结果显示，FTLD 神经元存在与细胞应激和蛋白质周转相关的通路改变，而 CACNA2D2 敲除能够逆转部分基因表达的变化，如 CALB2、RBP1、DNAJB1 和 IFI44L 等基因。
综合研究结论和讨论部分，这项研究具有重要意义。研究人员通过 iPSC 筛选，明确了 CACNA2D2 编码的 α2δ-2 在 FTLD-Tau 病理过程中的关键作用，为开发针对 FTLD-Tau 的疾病修饰疗法提供了潜在的治疗靶点。同时，研究还揭示了加巴喷丁及其类似物的治疗效果和作用机制，为后续的药物研发提供了理论依据。尽管目前研究仍存在一些局限性，如 Tau 蛋白与 α2δ 蛋白之间的直接关系尚不明确，但这一研究成果无疑为 FTLD-Tau 的治疗开辟了新的道路，有望在未来为患者带来更有效的治疗方案，改善他们的生活质量。
