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本文聚焦调节性 T 细胞（Tregs）与前列腺素类。阐述 Tregs 的分化、稳定性及功能，介绍前列腺素类的合成、受体及生理病理功能。重点探讨前列腺素类对 Tregs 的作用，为炎症性疾病和癌症的研究及治疗提供新思路。
调节性 T 细胞（Tregs）的重要作用
Tregs 是免疫系统的关键组成部分，在维持免疫自稳和内环境稳定方面发挥着不可或缺的作用。它能抑制多种病理状态下的免疫反应，比如移植后的排斥反应和癌症发展过程中的免疫应答。Tregs 的细胞核特异性表达叉头盒蛋白 3（FOXP3）转录因子，细胞表面高表达 CD25 和细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4（CTLA-4） 。其中，FOXP3 是 Tregs 发育和功能的关键调控因子，其先天性缺乏会导致严重的自身免疫性疾病，如免疫失调多内分泌病变肠病 X 连锁综合征（IPEX）。
Tregs 的分化、稳定性与功能机制
Treg 分化
Tregs 的分化来源多样，胸腺 Tregs（tTregs）在胸腺中由 T 细胞祖细胞发育而来，而外周 Tregs（pTregs）则是由循环和组织中的 CD4 T 细胞诱导产生。在炎症环境下，部分效应 CD4 T 细胞也能分化为 pTregs，此外，体外也可诱导产生 Tregs（iTregs） 。在胸腺中，T 细胞受体（TCR）信号刺激对 Tregs 分化至关重要，适度的 TCR 信号可诱导 FOXP3 转录。同时，Tregs 的分化还受到多种分子的调控，如 IKAROS、FOXP1 和 BCL11b 等，它们与 FOXP3 共同作用，调节 Tregs 的分化。
TCR 刺激还会激活一系列下游信号通路，包括磷脂酶 Cγ1（PLC1）和蛋白激酶 C（PKC）的磷酸化，进而激活钙信号、核因子 κB（NF-κB）和 RAS / 丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路 。在钙信号下游，活化 T 细胞核因子（NFAT）转录因子转位进入细胞核，与激活蛋白 1（AP1）形成复合物，激活白细胞介素 2（IL-2）启动子。IL-2 受体有三种不同亲和力的形式，Tregs 表面持续高表达高亲和力的 IL-2 受体（由 IL-2Rα、IL-2Rβ 和 IL-2Rγc 链组成），这使其对 IL-2 高度敏感。IL-2 受体信号通过激活信号转导和转录激活因子 5（STAT5）等通路，促进 Tregs 分化，其中 STAT5 可直接调节 FOXP3 等关键基因的表达。
Treg 稳定性和 FOXP3 表达的调控机制
Treg 的稳定性与 FOXP3 的表达和稳定性密切相关，一旦 FOXP3 表达缺失或稳定性下降，Tregs 就会失去免疫抑制表型，转化为效应 T 细胞。Treg 特异性的表观遗传变化，如 DNA 低甲基化和组蛋白修饰，对维持 Treg 的稳定性至关重要。FOXP3 基因座的保守非编码序列（CNS）区域，尤其是 Treg 细胞特异性去甲基化区域（TSDR），在 FOXP3 表达调控中起关键作用。甲基 - CpG 结合结构域（MBD）2 蛋白可结合 CNS2 并招募相关复合物，促进 CNS2 去甲基化，增强 Tregs 的抑制功能。
此外，多种转录因子与 FOXP3 的表达调控相关。如 ETS1、CREB1、FOXO1 和 FOXO3 等转录因子可结合 FOXP3 的启动子和 CNS2 区域，促进其表达，但某些细胞因子刺激会通过磷脂酰肌醇 3 - 激酶 - 蛋白激酶 B（PI3K-AKT）通路使 FOXO1 和 FOXO3 磷酸化，导致其核输出，减少对 FOXP3 的调控结合。PTEN 蛋白在 Tregs 中高表达，可抑制 PI3K/AKT 信号，维持 FOXO1 和 FOXO3 的活性，进而维持 FOXP3 的转录活性。NF-κB 转录因子也参与 FOXP3 的表达调控，其中 c-REL 可通过形成增强体促进 FOXP3 表达，并招募相关蛋白引发 FOXP3 基因座的表观遗传修饰 。RELA 对 Treg 的发育和维持也至关重要，它与 FOXP3 等转录因子相互作用，影响 Treg 的功能。GATA3 在 Tregs 中也有表达，它可结合并激活 FOXP3 顺式作用元件，与 FOXP3 共同调节其表达。
值得注意的是，Treg 细胞的稳定性并非一成不变，在炎症环境下，Tregs 可能会发生转化。例如，IL-6 和 IL-1β 可将 Tregs 转化为产生 IL-17 的 T 细胞；吲哚胺 2,3 - 双加氧酶 1（IDO1）激活的犬尿氨酸（KYN）通路可抑制 AKT 信号，防止 Treg 不稳定；芳烃受体（AHR）通路的激活则可通过 Tregs 促进炎症微环境中的免疫抑制状态。而 iTregs 由于其独特的表观遗传修饰，通常表现出不稳定的 Treg 表型，目前多种稳定 iTregs 中 FOXP3 表达的方法正在研发中。
Treg 功能
Tregs 通过多种机制发挥免疫抑制功能。首先，Tregs 表面高表达的 CD25 可捕获 IL-2，控制其他 IL-2 敏感免疫细胞（如 CD8 T 细胞和自然杀伤细胞（NK 细胞））的增殖和激活 。其次，Tregs 表面的 ectoenzymes CD39（ENTPD1）和 CD73（NT5E）可将促炎的 ATP 转化为抗炎的腺苷，腺苷通过腺苷受体 A2AR 抑制效应 T 细胞的激活。再者，Tregs 可分泌免疫调节细胞因子，如转化生长因子 -β（TGF-β）和 IL-10。TGF-β 在肿瘤微环境中通过多种途径发挥免疫抑制作用，包括直接促进 Tregs 扩增、抑制效应 T 细胞活性和减少抗原呈递细胞（APCs）的抗原呈递等 。IL-10 则可作用于多种免疫细胞，抑制巨噬细胞和其他 APCs 中细胞因子、趋化因子、主要组织相容性复合体 II 类分子（MHC class II molecules）以及共刺激和黏附分子的转录，从而发挥免疫抑制作用。
另外，Tregs 表面高表达的 CTLA-4 可通过抑制 DCs 和 B 细胞等 APCs 表面的 CD80 和 CD86，剥夺应答性 Tconv 细胞的 CD28 介导的共刺激信号，实现免疫抑制 。CTLA-4 可通过反式内吞和 trogocytosis 两种方式清除 APCs 表面的 CD80/CD86 分子。最后，在某些肿瘤和异基因移植中，Tregs 表达的颗粒酶 B 和穿孔素可消除效应 T 细胞，抑制获得性免疫反应，不过其具体机制尚未完全明确。
在癌症中，肿瘤浸润的 Tregs 具有很强的抑制活性，其高表达多种免疫检查点分子，如 4-1BB（TNFRSF9 或 CD137）和 OX40（TNFRSF4），其中 4-1BB 和 FOXP3 的共表达与多种癌症患者的不良生存结局相关。肿瘤浸润 Tregs 的来源包括肿瘤内扩增和外周募集，趋化因子在 Tregs 的募集中起关键作用，如 CCL22-CCR4 轴可促进 Tregs 向肿瘤微环境浸润。
除了免疫抑制作用，Tregs 还在组织维持和修复中发挥积极作用。组织 Tregs 在多种组织损伤后的再生过程中至关重要，它们通过调节炎症反应和实质祖细胞池的动态变化，促进组织有效愈合，减少纤维化。例如，运动可调节天然 Tregs，促进急性肌肉损伤的修复；在皮肤伤口愈合模型中，Tregs 可直接调节炎症和毛囊干细胞的增殖分化；局部递送外源性 Tregs 可增强小鼠受伤骨骼、肌肉和皮肤的组织修复能力。
前列腺素类的合成、受体及功能
前列腺素类是一类由花生四烯酸（一种 C20 不饱和脂肪酸）在大多数组织中经环氧化酶（COXs）催化产生的脂质介质。COX 有两种同工型，COX-1 为组成型，COX-2 为诱导型。花生四烯酸代谢产物前列腺素 H2（PGH2）可通过相应的前列腺素（PG）合成酶转化为多种前列腺素类，包括前列腺素 D2（PGD2）、前列腺素 E2（PGE2）、前列腺素 F2α（PGF2α）、前列环素（PGI2）和血栓素 A2（TxA2）。其中，PGE2由 PGH2经三种不同的 PGE2合成酶产生，包括两种膜结合型（mPGES-1，mPGES-2）和一种胞质型（cPGES） 。mPGES-2 和 cPGES 在多种组织和器官中组成性表达，而 mPGES-1 与 COX-2 类似，在炎症刺激下诱导表达。
PGE2和 PGE2受体
PGE2广泛存在于身体的众多细胞和组织中，通过其四种亚型的 PGE2受体（EP1 - 4）发挥多种生理和病理功能。这四种受体均为 G 蛋白偶联受体（GPCRs），在细胞表面广泛表达，但表达分布有所不同。EP1 主要在肾脏和脾脏表达，在胃肠道、肺、平滑肌和中枢神经系统也有一定表达；EP2 表达广泛但水平较低；EP3 在大多数组织中低表达，但在平滑肌、肾脏、子宫内膜和脂肪组织中表达较高；EP4 在平滑肌和免疫系统中表达水平最高 。单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）分析显示，在癌症浸润的免疫细胞中，EP4 在大多数免疫细胞类型中广泛表达，在 T 细胞中表达最高，EP2 在 NK 细胞和髓细胞中低表达，而 EP1 和 EP3 在这些免疫细胞中未检测到明显表达，但由于 GPCRs 通常表达水平较低，检测结果可能受检测方法灵敏度影响，且免疫细胞中 PGE?受体的表达可能因环境和微环境而异。
EP1 通过 Gq激活 PKC 和 Ca2+信号通路，EP2 和 EP4 则通过 Gs刺激环磷酸腺苷（cAMP）信号通路，此外，EP4 还可通过 β-arrestin 通路激活蛋白激酶 B（AKT） 。EP3 通过 Gi抑制腺苷酸环化酶，降低细胞内 cAMP 水平，但在某些细胞类型中，EP3 也可诱导 Ca2+动员和磷脂酰肌醇 3 - 激酶（PI3K）激活，这些不同的信号通路使得 PGE2能够调节多种细胞反应。
PGI2和 PGI2受体
PGI2主要由血管内皮细胞产生，通过其受体 IP 发挥作用。IP 在多种组织中广泛表达，在肺、肌肉、女性生殖组织和免疫细胞中表达较高 。在免疫细胞中，IP 在 T 细胞和 DCs 中表达。IP 是一种与 Gs偶联的 GPCR，激活后可激活腺苷酸环化酶，产生第二信使 cAMP 。此外，在某些人类癌细胞系中，激活 IP 受体可诱导过氧化物酶体增殖物激活受体 δ（PPARδ）的激活。
PGD2和 PGD2受体
PGD2主要由肥大细胞、Th2 细胞和 DC 产生，在炎症部位浓度较高。它通过两种不同的受体 DP1 和 DP2 发挥功能。DP1 在免疫系统、骨髓和胃肠道中表达，DP2 主要在免疫细胞（如嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和 Th2 淋巴细胞）及其他组织中表达 。DP1 与其他前列腺素类受体同源，激活后主要通过 Gs产生 cAMP，也可通过 cAMP 依赖的方式促进 Ca2?内流，但这一途径相对次要 。DP2，也称为 Th2 细胞表达的趋化因子受体同源分子（CRTH2），与 Gi蛋白偶联，抑制 cAMP 产生并诱导细胞内钙动员，同时，有研究报道 PGD2-DP2 信号可激活 PI3K。
PGF2α和 PGF2α受体
PGF2α由 PGH2经 PGF 合成酶催化产生，以 NADPH 为辅因子 。它由子宫内膜上皮细胞、皮下和网膜脂肪组织产生。PGF2α通过单一受体 FP 发挥信号传导作用，FP 在多种组织中广泛表达，在平滑肌、女性生殖组织、膀胱和胆囊中表达最高 。目前关于 FP 在免疫细胞中表达的证据有限。PGF2α可诱导多种下游信号通路，主要经典通路是激活 Gq和磷脂酶 C（PLC），导致细胞内钙浓度升高和 PKC 激活 。此外，PGF2α-FP 信号还可激活 RAS 和 MAPKs，以及激活小 GTP 酶 RHO。
TxA2和 TxA2受体
TxA2在人体中的主要来源是血小板，在免疫系统中，DCs 和活化的巨噬细胞也可产生 。TxA2通过其受体 TP 发挥功能，TP 在多种组织中广泛表达，包括血管、血小板、心脏、肺、胸腺、肾脏和脾脏 。在免疫细胞中，TP 在 CD4 和 CD8 T 细胞中表达，但在 B 细胞、CD11b+或 CD11c+细胞中几乎不表达。TxA2与 TP 受体结合后，主要通过与 Gq相互作用激活 PLC，也可与 G12/13偶联激活 RHOGEF 。人类 TP 受体有两种异构体 TPα 和 TPβ，它们仅在 C 末端区域不同，可诱导不同的下游细胞内信号。
前列腺素类的生理和病理生理功能
通过受体敲除小鼠和体内模型研究，发现前列腺素类在非免疫和免疫方面都发挥着关键作用。在非免疫方面，PGE2-EP1 受体与高血压、神经毒性、致癌作用、应激诱导的攻击性以及大脑中的冲动行为和多巴胺能通路调节有关；PGE2-EP2 信号参与排卵和受精过程；PGE2-EP3 信号与发热和肿瘤血管生成相关；PGE2-EP4 信号调节动脉导管闭合和骨形成 。其他前列腺素类受体，如 IP、DP 和 TP，在心血管稳态和血小板激活中起关键作用，FP 受体参与平滑肌收缩。
在免疫方面，前列腺素类的免疫作用主要通过 PGE2-EP2/EP4 信号介导。PGE2-EP2/EP4 通路在 Th1 和 Th17 细胞的发育中起关键作用，与免疫相关疾病的发病机制有关。例如，PGE2-EP2 可激活 DCs 产生 IL-23，抑制 NK 细胞产生干扰素 γ（IFNγ），抑制 T 细胞增殖；PGE2-EP4 可调节 Th1 细胞分化和 Th17 细胞扩增，促进 DC 成熟和调节其功能等 。不同前列腺素类及其受体在免疫细胞中的作用各不相同，共同调节着免疫反应。
前列腺素类在 Tregs 中的作用
PGE2
scRNA-seq 分析显示，在癌症背景下，Tregs 中可检测到显著的 EP4 表达。PGE2对 Tregs 的作用较为复杂，既有直接作用，也有间接作用。直接作用方面，PGE2通过 EP2 和 / 或 EP4 受体参与小鼠和人类 Tregs 的发育调节。研究表明，PGE2通过 EP2 在人初始 CD4 T 细胞上的信号传导，可通过 cAMP-PKA 信号通路减少 iTreg 的体外发育 。进一步研究发现，PGE2可通过 EP2 和 EP4 受体直接抑制转化生长因子 -β（TGF-β）诱导的 FOXP3 表达和 Treg 分化。但在某些情况下，PGE2也有促进 Treg 分化的作用，如在脂肪细胞中，脂肪细胞衍生的 PGE2可促进间歇性禁食依赖的炎症，肥胖个体中脂肪细胞 COX-2 表达降低，导致 PGE2水平下降，进而减少脂肪组织中 Treg 的比例，增强炎症 。在蠕虫感染过程中，PGE2
