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在诊断智力障碍（ID）时，结构变异（SVs）检测存在挑战。研究人员针对一女孩的染色体 11 平衡倒位开展研究，结合多种技术确定断点，发现其破坏了 SHANK2 基因，这为患者提供了分子诊断，有助于深入理解相关疾病病因。
近年来，随着科技的进步，医学领域对各种疾病的研究不断深入，但在智力障碍（ID）的诊断方面，仍面临诸多挑战。虽然新一代技术的应用使 ID 的诊断率有所提高，但即使引入全基因组测序（WGS），诊断率的提升也十分有限。这主要是因为当前的分析方法更侧重于检测编码基因中的罕见序列变异，而对结构变异（SVs）的关注较少。结构变异包括插入、缺失、重复、倒位和易位等多种类型，其中倒位因其平衡的特性，往往难以被检测到，并且容易被忽视，在确定遗传疾病病因时常常被遗漏。此外，检测倒位断点也颇具难度，因为断点常位于高重复和同源的基因组区域，倒位规模越大，检测难度就越高。
为了攻克这些难题，来自国外研究机构的研究人员开展了一项极具意义的研究。他们旨在确定染色体倒位的断点，探究其与疾病表型之间的关联，为相关疾病的诊断提供更精准的依据。研究人员对一名患有轻度智力障碍、语言和运动发育迟缓以及注意缺陷多动障碍（ADHD）的女孩进行研究。通过一系列实验，研究人员发现女孩染色体 11 上存在一个约 64Mb 的平衡新生臂内倒位（inv11q13.3; q25），并且确定了该倒位的精确断点，发现其破坏了 SHANK2 基因和 LINC02714 长链非编码 RNA（lncRNA）基因。这一发现为该患者的疾病提供了可能的分子诊断，也为深入了解相关神经发育障碍的病因提供了重要线索。该研究成果发表在《European Journal of Medical Genetics》上，为医学遗传学领域的研究做出了重要贡献。
研究人员在此次研究中运用了多种关键技术方法。首先是全基因组测序（WGS），对患者的血液 DNA 进行测序，使用 Delly 工具分析染色体 11 的数据以检测倒位事件；其次是光学基因组学技术，利用 Bionano Genomics 的光学映射技术，对超高分子量 DNA 进行标记和成像，从而确定染色体结构变异；最后通过 Sanger 测序对倒位断点进行分子确认，设计引物进行 PCR 扩增，再对产物测序分析。
在研究结果方面，通过多种技术层层深入探究。在核型分析与微阵列检测中，核型分析发现女孩染色体 11 存在新生倒位，微阵列分析显示该倒位为平衡事件，全外显子测序（WES）未发现异常。WGS 分析预测出染色体 11 的多个倒位事件，其中一个与细胞遗传学分析相符，但因断点处测序覆盖度有限，无法确定精确断点坐标。光学基因组分析则凭借更高分辨率，确认了倒位的存在，并将断点范围缩小，检测到 SHANK2 基因和 LINC02714 lncRNA 在断点处被破坏。Sanger 测序进一步精准定位断点，发现倒位在着丝粒端破坏了 SHANK2 基因的内含子部分，影响其编码的蛋白，在端粒断点处破坏了 LINC02714 基因，且两个断点处分别存在小的插入缺失（indel）。
研究结论和讨论部分意义重大。研究人员成功确定了染色体 11 上大的平衡倒位的精确断点，发现其破坏了 SHANK2 基因，这与患者的临床表现相符。尽管 SHANK2 基因未被列入 OMIM 数据库中的致病基因，但已有众多文献报道其变异与神经发育障碍（NDDs）相关，涉及多种类似的临床表现。虽然目前尚未明确 SHANK2 基因的基因型 - 表型相关性，但众多患者表现出的共性症状，如智力障碍、语言发育迟缓等，都暗示了其与疾病的紧密联系。此外，小鼠模型研究也证实了 Shank2 基因缺失会导致相关行为和生理变化。而对于 LINC02714 基因的破坏，虽然其临床影响尚不明确，但综合来看，SHANK2 基因的截断很可能是导致患者疾病的主要遗传因素。不过，研究人员也指出，非编码变异在神经发育障碍研究中不容忽视，未来还需进一步探索。这项研究为深入理解神经发育障碍的遗传机制提供了重要依据，也为相关疾病的诊断和治疗开辟了新的思路，推动了医学遗传学领域的发展 。
