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本文通过系统回顾相关病例研究，发现 84 种罕见遗传疾病平均诊断延迟 9.3±8.7 年，近十年无改善。68% 病例有神经精神症状，确诊并优化治疗后 66% 症状改善。强调需早期基因检测，优化诊疗策略。
1. 引言
罕见遗传疾病的诊断和治疗一直是难题，全球约 4 - 10% 的人口受其影响。这类疾病临床症状多样、患病率低，常导致诊断延迟，患者医疗负担沉重。诊断延迟是罕见病诊疗的重大挑战，患者可能被误诊，接受昂贵且效果不佳的治疗。
许多罕见病由基因引起，虽有利用基因组和外显子测序等技术解决诊断延迟的举措，但在不同医学专科和医疗系统中，这些技术的应用情况差异很大。
有证据表明，在一般行为健康人群中，未确诊的罕见遗传疾病患者比例较高。部分罕见遗传疾病以原发性神经精神症状为主要表现，如抑郁、注意力缺陷多动障碍（ADHD）等。这些症状与常见精神疾病重叠，易导致误诊或不必要的药物治疗，因为在明确潜在生物学机制前，精神药物治疗可能无效。一旦确诊罕见遗传疾病，针对潜在病因进行治疗，神经精神症状可能会改善。
然而，目前缺乏关于罕见遗传疾病伴神经精神症状的综合临床和自然病史研究，这限制了先进诊断工具的发展和应用。因此，本系统综述旨在详细分析已发表的病例研究，量化 84 种罕见遗传疾病的诊断延迟，并评估确诊后治疗调整对神经精神症状的影响。
2. 材料和方法
本系统综述在国际系统评价前瞻性注册库（PROSPERO）数据库注册（CRD42023439278），遵循系统评价和荟萃分析的首选报告项目（PRISMA）指南进行。
2.1. 疾病选择
从美国国立人类基因组研究所（NHGRI）、欧洲生物信息研究所（EMBL-EBI）人类全基因组关联研究目录、在线人类孟德尔遗传（OMIM）疾病数据库和 Orphanet 罕见病目录中筛选罕见病。纳入标准包括发病年龄、患病率、遗传因素、基因外显率、神经精神症状、平均预期寿命≥10 岁，且符合美国、欧洲、日本等国家和地区的罕见病标准，排除癌症相关罕见遗传疾病。还考虑发病年龄和疾病进展，联系患者倡导团体和基金会确认神经精神症状和疾病进展情况。最终纳入 84 种罕见遗传疾病。
2.2. 搜索策略
对 PsycINFO 和 MEDLINE 数据库进行系统检索，检索截止日期为 2023 年 7 月 19 日。考虑疾病名称的多种表述，使用 OMIM 和 Orphanet 疾病数据库中的替代名称。检索词包括自由文本词和医学主题词（MeSH），并结合布尔运算符。仅纳入英文撰写的人类研究，无其他限制。
2.3. 文献筛选流程
将数据库检索结果导入 Endnote（版本 20），去除重复记录。两名独立评审员（I.J.S. 和 E.C.P.）使用基于网络的 Abstrackr 平台，依据纳入和排除标准筛选标题和摘要。如有分歧，讨论达成共识或咨询第三位评审员（L.E.M. 或 S.R.G.）。
符合以下标准的文献进行数据提取：病例报告、病例研究、病例系列或病例对照研究设计；英文文献；确诊为选定的罕见病。排除标准包括队列比较、调查、海报、已发表摘要、无病例的综述、新生儿筛查确诊、尸检确诊和动物研究等。若同一病例的临床数据在多篇文章中出现，优先纳入最新报告。提取的数据包括发表年份、症状出现年龄、确诊年龄、诊断延迟、神经精神症状表现、治疗措施、治疗反应和治疗后神经精神症状变化。
2.4. 数据项目
诊断延迟定义为症状出现年龄与确诊罕见遗传疾病年龄之间的时间差，主要结局指标为平均诊断延迟，通过回归分析评估其随时间的变化。若症状出现年龄未明确报告，但有 1 岁前发育迟缓记录，则将症状出现年龄记为 1 岁。
神经精神症状依据先前发表的诊断标准定义，包括抑郁障碍、ADHD、广泛性焦虑障碍、强迫症、自闭症谱系障碍等症状。确诊方法多样，包括基因检测、脑部成像、尿液筛查、诊断问卷和其他临床评估。
治疗反应指确诊后特定神经精神症状的改善情况，治疗需在确诊后启动或调整，且作者需明确报告症状改善情况。由于疾病和治疗方法多样，未对治疗类型进行分类，但包括药物治疗、医疗器械治疗、行为疗法、饮食干预等。记录治疗前后症状，未明确报告症状、干预方式和治疗后症状的文章排除在治疗反应统计分析之外。同时记录任何临床症状的治疗反应。
研究比较了 2014 - 2023 年期间的基因检测方法，包括外显子测序、基因组测序和基于下一代测序（NGS）的基因 panel 检测等，记录最终诊断方法并分类，评估不同方法的诊断延迟。
2.5. 数据分析
使用 R 版本 4.3.3 进行数据分析，计算描述性统计量和频率。用线性回归分析诊断延迟、症状出现年龄和发表年份的关系，进行亚组分析探讨症状出现年龄与诊断延迟的关系。使用单因素方差分析（ANOVA）比较诊断方法的差异，正态分布的连续变量用 Bonferroni 事后检验；多组连续数据用双因素 ANOVA 和 Bonferroni 事后检验分析交互作用或主效应。
2.6. 研究偏倚风险评估
两名独立评审员（I.J.S. 和 M.M.H.）使用乔安娜布里格斯研究所（JBI）病例报告和病例系列关键评价清单评估纳入文献的偏倚风险，分歧由第三位评审员（S.R.G.）解决。
3. 结果
3.1. 研究选择
数据库检索得到 14,267 条记录，经标题和摘要筛选后，3697 篇文章进行全文评审，最终 1221 篇文章（涉及 1838 个病例）符合标准纳入综述。
3.2. 研究特征
纳入的 1221 篇文章中，914 篇为病例报告或病例研究，307 篇为病例系列，无病例对照研究。部分疾病无符合标准的文章。文章发表年份跨度为 1958 - 2023 年。
3.3. 诊断延迟随时间保持不变
1838 个病例的总体平均诊断延迟为 9.3±8.7 年，不同疾病的诊断延迟范围为 1.9 - 19.5 年。1958 - 2023 年期间，诊断延迟无明显变化（r2 = 0.0001）。近 10 年（2014 - 2023）和近 20 年（2004 - 2023）的亚组分析显示，诊断延迟也未改变。按年龄分层分析，部分年龄组诊断延迟无变化，8 - 12 岁组略有增加，≥28 岁组略有下降。平均症状出现年龄为 19.0±8.7 岁，平均确诊年龄为 28.4±19.6 岁。
3.4. 基因检测对诊断延迟的影响
2014 - 2023 年期间，不同基因检测方法（外显子 / 基因组测序、基因 panel 检测、单基因检测、未明确基因检测和非基因检测）的诊断延迟无显著差异（P = 0.301），按年份分层分析结果相同（P = 0.151）。
3.5. 神经精神症状在选定罕见病中普遍存在
68%（n = 1239）的病例报告有神经精神症状，有神经精神症状的病例诊断延迟（8.8±8.0 年）短于无神经精神症状的病例（10.4±10.0 年）。
3.6. 神经精神症状对治疗的反应
328 例有神经精神症状且接受治疗的病例中，215 例（66%）治疗后至少一种神经精神症状改善。这些病例从神经精神症状出现到确诊的平均时间为 6.9±8.5 年，且该时间随时间无显著变化（r2 = 0.07）。
3.7. 纳入研究的质量评估
病例报告和病例研究的总体质量较好，多数记录在患者病史、当前临床状况、诊断测试和经验教训等方面得分较高，但不良事件报告较差。病例系列的总体质量也较好，多数记录在纳入标准、疾病测量、疾病识别和临床信息等方面得分较高，但站点 / 诊所人口统计信息报告不佳。
4. 讨论
4.1. 主要发现
本系统综述结果表明，罕见病伴神经精神症状的诊断仍是重大临床挑战，65 年来平均诊断延迟稳定在 9.3 年。多数病例（68%）有神经精神症状，确诊并接受针对性治疗后，66% 的病例症状改善。了解这一患者群体有助于制定更个性化的医疗指南，加快诊断速度。
4.2. 研究结果解读
尽管基因组医学取得进展，但 9.3 年的平均诊断延迟表明，及时诊断仍面临系统性问题。诊断延迟会影响治疗决策，确诊后优化治疗可改善结局。这与先前研究一致，强调需要改进诊断策略、早期进行基因检测，并提高医疗人员的认识。
4.3. 对临床实践的启示
罕见遗传疾病伴神经精神症状的诊断和治疗面临诸多挑战，仅出现神经精神症状时诊断更为复杂。患者常多年接受对症治疗，确诊后 66% 的病例神经精神症状改善，凸显缩短诊断延迟对改善患者结局的重要性。
为解决这一问题，需探索新方法，扩大罕见和超罕见遗传疾病的自然病史研究，纳入心理健康相关信息。尽管基因检测有进展，但在精神病学等专科中，其广泛应用仍存在障碍。应确定基因检测可纳入精神疾病标准诊断方案的领域，促进靶向治疗和个性化医疗发展。
可借鉴肿瘤学和心血管医学的基因检测方法，如对精神科住院患者进行特定基因的外显子测序。也可开发表型风险评分等方法，利用电子病历评估遗传疾病可能性，建立分层系统，对高风险患者进行测序。缩短诊断延迟可使患者更早接受最佳治疗，改善结局，减轻患者和家庭负担。
5. 结论
本系统综述强调了准确快速诊断罕见遗传疾病，尤其是伴神经精神症状疾病的挑战。部分患者需先进检查确诊，只有针对潜在病因治疗，神经精神症状才会改善。尽管医学进步，但诊断延迟数十年未变。缩短诊断延迟对实施个性化医疗、改善患者结局至关重要，建议在神经精神症状患者的诊疗早期常规进行基因检测。
5.1. 局限性
本系统综述存在一定局限性。依赖病例报告和病例系列可能引入发表偏倚，复杂、诊断困难或有积极结果的研究更易发表。排除非英文和无全文的文章可能遗漏相关数据。罕见遗传疾病的异质性、神经精神症状和治疗结果报告的差异也会影响研究结果。症状报告缺乏特异性测量，改善评分依赖作者定性报告，基因诊断与症状改善的因果关系不明确，且未记录最终诊断前的检测，研究时间跨度长也可能影响结果。
