水溶性奎尼尼布前药ace-quininib-HCl的研发：突破抗癌药物溶解性瓶颈的新型CysLT1抑制剂

为解决奎尼尼布(quininib)水溶性差限制其临床应用的难题，研究人员通过合成酯类前药ace-quininib及其盐酸盐ace-quininib-HCl，显著提升溶解性(2.18 mg/mL)并保留抗癌活性。该前药在NCI-60细胞系筛选中展现广谱抗癌效果(GI50低至0.22 μM)，能有效抑制葡萄膜黑色素瘤(OMM2.5)和胰腺癌(SUIT2-007)细胞代谢，为CysLT1靶向疗法提供新策略。

　　

癌症治疗领域长期面临传统疗法副作用大、靶向性差等挑战，其中药物溶解性问题尤为突出。奎尼尼布作为胱氨酰白三烯受体CysLT₁的小分子拮抗剂，虽在结直肠癌、肾细胞癌等多种肿瘤中显示疗效，但其极低的水溶性严重阻碍临床开发。针对这一瓶颈，爱尔兰研究团队在《European Journal of Medicinal Chemistry》发表研究，通过创新性设计水溶性前药ace-quininib-HCl，为CysLT₁靶向治疗开辟新途径。

研究采用微波辅助合成技术快速制备前药，通过X射线晶体学确认结构，结合HPLC分析稳定性与LogP值。采用NCI-60肿瘤细胞系筛选评估抗癌活性，并通过MTT法、克隆形成实验验证对OMM2.5和SUIT2-007细胞的抑制作用。斑马鱼模型用于毒性及抗血管生成评价，辅以酯酶水解实验证实前药转化效率。

2.1 化学合成
通过Perkin缩合反应合成ace-quininib，微波辅助将反应时间从24小时缩短至1小时，收率达90%。X射线衍射证实其与母体quininib均呈反式构型。

2.2 溶解性与稳定性
ace-quininib-HCl水溶性达2.18 mg/mL，较母体提升超40倍。pH稳定性实验显示ace-quininib在酸性条件下最稳定，而盐酸盐在pH 7.4时7.5小时内完全水解为活性成分。

2.3 酯酶转化
猪肝酯酶(PLE)可在5分钟内将ace-quininib完全转化为quininib，转化率达81%，证实其前药特性。

2.4 NCI-60筛选
ace-quininib对CCRF-CEM白血病细胞(GI₅₀=0.22 μM)和UO-31肾癌细胞(GI₅₀=0.62 μM)效果最佳。COMPARE分析显示其与STING通路抑制剂有中等相关性(相关系数0.58)。

2.5-2.7 抗癌效应
在OMM2.5细胞中，ace-quininib-HCl的IC₅₀为9.23 μM，水制剂IC₅₀降至7.51 μM。克隆形成实验证实20 μM剂量可完全抑制长期增殖(p<0.0001)。

2.8 斑马鱼评价
LC₅₀为157 μM，安全剂量下显著抑制血管生成，使节间血管(ISV)长度减少40%，效果优于阳性对照孟鲁司特(p<0.0001)。

该研究首创性开发出兼具良好溶解性(>2 mg/mL)与抗癌效力的CysLT₁抑制剂前药。其突破性体现在：1) 通过酯化策略解决quininib临床应用最大障碍；2) 广谱抗癌活性覆盖白血病、黑色素瘤等高致死率肿瘤；3) 斑马鱼模型验证其安全性及抗血管生成双重功效。研究为推进CysLT₁靶向药物临床转化提供关键技术支持，尤其对缺乏有效疗法的葡萄膜黑色素瘤和胰腺癌具有重要价值。