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在癌症治疗中，有丝分裂激酶 MASTL 和 Aurora A 激酶的失调是关键难题。研究人员针对此开展环己并 [b] 噻吩类化合物研究，发现先导化合物 MA4 能高效抑制这两种激酶，有抗癌潜力。这为癌症治疗提供了新策略。
在癌症的复杂世界里，有丝分裂的正常调控就像精密的时钟，一旦出现偏差，就会引发一系列严重问题。有丝分裂激酶，尤其是微管相关丝氨酸 / 苏氨酸激酶样（MASTL，也被称为 Greatwall 激酶）和极光激酶 A（Aurora A kinase），它们在这个精密时钟里扮演着关键角色。当这两种激酶失调时，就像时钟的关键齿轮出现故障，会导致基因组不稳定，癌细胞不受控制地疯狂增殖。这不仅推动了肿瘤的发展，还让癌细胞对各种治疗手段产生抵抗，使得癌症治疗变得异常艰难。
以往，科研人员尝试单独针对 MASTL 和 Aurora A 激酶进行研究并开发抑制剂，但遇到了重重阻碍。比如，单独使用的抑制剂往往存在脱靶效应，在攻击癌细胞的同时，也会误伤到正常细胞；癌细胞还会通过各种狡猾的机制产生耐药性，使得治疗效果大打折扣。因此，寻找一种更有效的治疗策略迫在眉睫。
在这样的背景下，研究人员踏上了探索之旅。虽然文中未提及具体研究机构，但他们开展的这项研究成果斐然。研究发现，环己并 [b] 噻吩类化合物（MA 系列）可以作为一类全新的 MASTL 和 Aurora A 激酶双靶点抑制剂，为癌症治疗带来了新的希望。该研究成果发表在《European Journal of Medicinal Chemistry》上。
研究人员采用了多种关键技术方法。在激酶活性检测方面，测定了化合物对 MASTL 和 Aurora A 激酶的 IC50值，以此评估抑制效果；通过对 277 种激酶进行选择性分析，确定化合物的靶点特异性；利用微尺度热泳（MST）和 NanoBRET 靶点结合分析等技术，验证化合物与激酶的直接结合情况；借助分子对接和分子动力学模拟等计算方法，深入探究化合物与激酶结合的关键相互作用；还通过 3D 肿瘤球体实验，考察化合物的抗癌活性，并且研究了其药代动力学特征 。
化合物设计与合成
研究人员在之前的工作中，已经对一系列含有环庚并 [b] 噻吩骨架的化合物进行了合成和评估，其中化合物 17 在体外展现出广谱抗癌活性，在 CT26 小鼠癌症模型中也有不错的体内疗效。后续又推出了基于四氢苯并 [b] 噻吩的化合物。在此基础上，研究人员设计并合成了环己并 [b] 噻吩类化合物（MA 系列），为后续研究奠定了物质基础。
激酶抑制活性与选择性
先导化合物 MA4 表现十分出色，对 Aurora A 激酶的 IC50值为 0.16 ± 0.01 μM ，对 MASTL 的 IC50值为 0.56 ± 0.16 μM ，展现出强效的抑制能力。针对 277 种激酶的选择性分析显示，MA4 对这两个靶点具有高度特异性，大大降低了脱靶风险。
体外抗癌活性
研究人员利用 NCI - 60 人类癌细胞系进行体外抗增殖筛选，发现 MA4 具有广谱细胞毒性。在多种恶性肿瘤中，MA4 的 GI50值都处于亚微摩尔水平，在多剂量筛选中，其表现优于之前报道的环己并 [b] 噻吩类化合物，显示出强大的抗癌潜力。
作用机制研究
通过微尺度热泳（MST）和 NanoBRET 靶点结合分析等实验，证实了 MA4 能够直接与 MASTL 和 Aurora A 激酶结合。分子对接和分子动力学模拟等计算研究进一步揭示，MA4 在两种激酶的 ATP 结合位点内存在关键相互作用，这些相互作用能够稳定 MA4 与激酶的结合，从而发挥抑制作用。
抗癌活性与药代动力学评估
在 3D 肿瘤球体实验中，MA4 展现出强大的抗癌活性。同时，它还具有良好的药代动力学特征，这意味着它在体内能够更有效地发挥作用。此外，MA4 对人醚 - 去极化 - 相关基因（hERG）没有抑制活性，并且对癌细胞的选择性高于正常细胞系，进一步证明了它在体内应用的潜力。
研究证实了环己并 [b] 噻吩类化合物作为 MASTL 和 Aurora A 激酶双靶点抑制剂的潜力，先导化合物 MA4 表现出高效的抑制活性、高度的选择性、良好的抗癌活性和药代动力学特性。这一研究成果为癌症治疗开辟了新的方向，有望克服传统单靶点治疗的诸多弊端，为开发更有效的抗癌药物提供了重要的理论和实践依据。不过，目前的研究还处于探索阶段，未来还需要进一步开展更深入的研究，比如在动物模型和临床试验中进行验证，优化化合物的结构以提高疗效、降低副作用等，让这一研究成果能够真正造福癌症患者。
