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疼痛治疗亟待新突破，现有药物副作用多。研究人员以 VX-150 为基础，采用构象限制策略设计合成 NaV1.8 抑制剂。结果发现化合物 (R)-40 效果优异，该研究为开发新型 NaV1.8 抑制剂奠定基础。
在医学领域，疼痛一直是困扰人类健康的一大难题。想象一下，那些长期遭受慢性疼痛折磨的患者，他们的生活仿佛被一层阴霾笼罩，日常活动受限，睡眠质量下降，情绪也变得焦虑、抑郁。传统的疼痛治疗药物，如非甾体抗炎药（NSAIDs）和阿片类药物，虽然在一定程度上能缓解疼痛，但却伴随着各种令人头疼的副作用。NSAIDs 长期使用会刺激胃肠道，引发溃疡、出血等问题；阿片类药物则容易导致便秘、成瘾等不良反应，让患者在缓解疼痛的同时，又陷入了其他健康困境。
随着对疼痛机制研究的不断深入，科学家们发现电压门控钠通道（NaV）在疼痛信号的传递中起着关键作用。其中，NaV1.8 作为一种主要分布在周围神经系统的亚型，因其独特的生物物理特性和在伤害性感觉中的特殊作用，成为了极具潜力的镇痛靶点。此前，已有不少针对 NaV1.8 的抑制剂进入临床试验阶段，像 VX-150 就完成了概念验证研究，但它需要高剂量、频繁给药，这不仅增加了患者的经济负担，还导致较高的不良反应发生率，其药代动力学特性亟待改善。
为了解决这些问题，国内研究人员开展了一项极具意义的研究。他们基于 VX-150，采用构象限制策略，设计并合成了一系列新型 NaV1.8 抑制剂，旨在找到药效更强、选择性更高且药代动力学特性更优的化合物。这项研究成果发表在《European Journal of Medicinal Chemistry》上，为疼痛治疗领域带来了新的希望。
研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先，通过全细胞膜片钳技术，在稳定表达 NaV1.8 通道的 HEK293 细胞中，检测目标化合物对人 NaV1.8 的抑制活性；其次，对化合物进行体外肝微粒体代谢稳定性研究，评估其在不同物种中的代谢情况；此外，还在大鼠和犬等动物模型上进行体内药代动力学（PK）研究，全面了解化合物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程。
设计新型含双环骨架的 NaV1.8 抑制剂
研究人员利用构象限制策略，将目光聚焦于 VX-150 中酚片段的修饰，通过环化形成双环稠合环，设计出一系列具有双环骨架的 NaV1.8 抑制剂。在筛选阶段，他们直接对合成的化合物对映体混合物进行鉴定和测试，评估其对人 NaV1.8 的抑制活性。
研究结果
经过一系列的筛选和优化，研究人员发现了一种色满衍生物 (R)-40，它在众多化合物中脱颖而出。(R)-40 对人 NaV1.8 的 IC50值达到 5.9 ± 1.0 nM，展现出极强的抑制活性。同时，它对其他测试的 NaV通道和 hERG 通道具有良好的选择性，这意味着它在抑制 NaV1.8 发挥镇痛作用的同时，对其他离子通道的影响较小，从而降低了潜在的副作用风险。
在药代动力学方面，(R)-40 表现出色。它在多个物种的肝微粒体中具有良好的体外代谢稳定性，这表明它在体内不容易被快速代谢失活。在大鼠和犬的体内 PK 研究中，(R)-40 呈现出优异的药代动力学特征，这为其在临床应用中的合理给药方案制定提供了有力支持。
在药效学研究中，(R)-40 在大鼠术后疼痛和炎症性疼痛模型中均表现出剂量依赖性的镇痛活性，也就是说，随着给药剂量的增加，其镇痛效果也逐渐增强。而且，在神经毒性评估中，(R)-40 显示出较宽的安全边际，进一步证明了其在临床应用中的安全性。
研究结论和讨论
这项研究成功地通过构象限制策略，优化了 NaV1.8 抑制剂的药代动力学特性。研究人员设计并合成的一系列新型抑制剂，经过深入的结构 - 活性关系（SAR）分析和生物学评价，确定了 (R)-40 作为极具潜力的 NaV1.8 抑制剂。这一成果不仅证实了构象限制是改善药代动力学特性的有效策略，还为后续开发新型 NaV1.8 抑制剂提供了宝贵的基础和方向。
从更广泛的角度来看，这项研究为疼痛治疗领域带来了新的曙光。它为开发更安全、有效的镇痛药物提供了新的思路和方法，有望在未来改善众多疼痛患者的生活质量。同时，研究中发现的 (R)-40 等化合物，也为进一步的临床前和临床研究奠定了坚实的基础，期待它们能早日进入临床应用，为饱受疼痛折磨的患者带来福音。
