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为解决银屑病等炎症增生性疾病的治疗难题，研究人员开展以喹唑啉衍生物为 RIPK3 抑制剂的研究。结果发现化合物 32 抑制 RIPK3 效果显著，能降低毒性，缓解银屑病症状。该研究为相关疾病治疗提供新策略。
在生命的微观世界里，细胞死亡的方式就如同神秘的密码，影响着人体健康的方方面面。坏死性凋亡（necroptosis），这种兼具坏死和凋亡特征的细胞死亡形式，近年来逐渐走进科学家的视野。它可不是简单的细胞 “谢幕”，而是一场会引发炎症反应的 “风暴”。当坏死性凋亡过度或失调时，就如同失控的列车，会导致慢性炎症和组织损伤，与多种疾病紧密相连，其中就包括让人困扰的银屑病。
银屑病，是一种常见的慢性炎症性皮肤病，它就像皮肤上的 “顽疾”，以角质形成细胞增生、炎症细胞浸润、促炎细胞因子升高和细胞凋亡延迟为特点，严重影响患者的生活质量。目前，针对银屑病的治疗手段虽然不少，但仍存在诸多不足。此前研究发现，抑制角质形成细胞的坏死性凋亡对缓解银屑病炎症有帮助，同时诱导细胞凋亡也被认为是治疗银屑病的潜在策略。而 RIPK3（受体相互作用蛋白激酶 3）在坏死性凋亡过程中起着关键作用，是一个极具潜力的治疗靶点。然而，早期研发的 RIPK3 抑制剂，如 GSK 公司的 GSK'872、GSK'843、GSK'840 等，以及后来的 GW’39B、HS-1371、Zhar-99 等，虽然能抑制坏死性凋亡，但也存在严重的毒性问题，这些抑制剂在抑制坏死性凋亡的同时，会引发 RIPK3 介导的细胞凋亡，导致显著的靶向毒性，使得它们至今都未能进入临床试验阶段。
为了突破这一困境，来自安徽医科大学的研究人员决心探索新的治疗方案。他们巧妙地运用基于结构的方法和逐步结构优化策略，致力于寻找更安全有效的 RIPK3 抑制剂。研究人员把目光聚焦在喹唑啉衍生物上，通过一系列的实验和优化，终于找到了 “潜力股”—— 化合物 32。
这项研究成果发表在《European Journal of Medicinal Chemistry》上，为银屑病等炎症增生性疾病的治疗带来了新的曙光。研究人员在研究过程中运用了多种技术方法。首先是化学合成技术，从 7 - 溴喹唑啉 - 4 (3H)- 酮出发，经过多步反应合成目标化合物。反应过程中，利用薄层层析（TLC）监测反应进程，通过硅胶柱色谱法纯化产物和中间体。其次，采用了生物学评价技术，通过测定 IC50和 EC50评估化合物对 RIPK3 和坏死性凋亡的抑制效果。此外，还运用了蛋白免疫印迹等技术检测相关蛋白的磷酸化水平，以探究化合物的作用机制。
在合成研究中，研究人员详细阐述了目标化合物的合成路线。以 7 - 溴喹唑啉 - 4 (3H)- 酮（1）为起始原料，先将 4 位羰基氯化得到 7 - 溴 - 4 - 氯喹唑啉（2）。接着，化合物 2 与各种取代苯胺或酚反应，生成 4 - 芳基取代的中间体 3a - 3q。最后，通过 Suzuki 耦合反应，在 7 位引入 Ar2基团，得到目标化合物 14 - 23、25 。这一复杂而精细的合成过程，为后续的研究奠定了坚实的物质基础。
在构效关系（SAR）研究方面，研究人员通过分析 HS - 1371 与 RIPK3 的对接模型发现，喹啉环中的 N 原子与 Met98 的主链酰胺氮形成氢键，但未能与 Thr95 建立相互作用。于是，他们创新性地在喹啉环中引入额外的 N 原子，将其转化为喹唑啉环，期望能与 Thr95 形成新的氢键。这一巧妙的设计思路为后续筛选更有效的 RIPK3 抑制剂提供了理论依据。
生物学评价结果令人振奋。化合物 32 脱颖而出，展现出强大的抑制能力，其对 RIPK3 的 IC50达到 27 nM，对坏死性凋亡的 EC50为 0.45 μM 。进一步研究发现，化合物 32 能直接与 RIPK3 结合，抑制 RIPK3 及其下游底物 MLKL（混合谱系激酶结构域样假激酶）的磷酸化，从而有效抑制坏死性凋亡。与此同时，化合物 32 还能诱导 Caspase - 8/3 介导的细胞凋亡，发挥适度的抗增殖作用。这一特性使得细胞死亡方式从炎症性的坏死性凋亡转变为非炎症性的细胞凋亡，不仅减轻了炎症反应，还减少了炎症性增生。
在体内毒性研究中，与已知的 RIPK3 抑制剂 HS - 1371 相比，化合物 32 展现出明显的优势。在小鼠实验中，化合物 32 的毒性显著降低。这一结果表明，研究人员的设计成功减少了脱靶毒性，保留了靶向细胞凋亡诱导的功能，有效抑制了角质形成细胞的过度增殖。
在银屑病小鼠模型实验中，研究人员使用咪喹莫特（IMQ）诱导小鼠患上银屑病样症状，然后给予化合物 32 进行治疗。结果发现，化合物 32 能显著缓解小鼠皮肤的炎症、鳞屑和角化过度症状，且未引起明显的毒性反应。这一实验结果直接证明了化合物 32 在银屑病治疗中的有效性和安全性。
综合上述研究结果，研究人员得出结论：通过抑制 RIPK3，将细胞死亡方式从坏死性凋亡转变为细胞凋亡，是治疗银屑病等炎症增生性疾病的一种有前景的治疗策略。化合物 32 作为一种高效的 RIPK3 抑制剂，不仅能有效抑制坏死性凋亡，还具有较低的毒性，在银屑病治疗方面展现出巨大的潜力。
这项研究的意义重大。它为银屑病等炎症增生性疾病的治疗开辟了新的方向，为开发新型治疗药物提供了重要的理论依据和潜在的药物先导化合物。同时，研究中采用的基于结构的设计和逐步优化策略，也为其他药物研发提供了有益的借鉴。不过，目前的研究仍处于基础阶段，未来还需要进一步开展临床试验，验证化合物 32 在人体中的安全性和有效性，期待它能早日为广大银屑病患者带来新的希望。
