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血栓形成相关疾病严重威胁健康，TF-FVIIa 复合物在其中起关键作用。研究人员开展新型联苯抗血栓剂优化研究，合成 41 种新化合物，部分 TF-FVIIa IC50值≤30 nM。该研究为寻找更有效的 TF-FVIIa 抑制剂提供方向。
在人体的生理过程中，血栓的形成就像一颗隐藏的 “定时炸弹”，时刻威胁着人们的健康。当血液在血管内不正常地凝结，形成血栓，就会阻碍正常的血液循环，进而引发一系列严重的健康问题。缺血性心脏病、缺血性中风、静脉血栓栓塞等血栓相关疾病，成为了全球范围内导致死亡和残疾的重要原因。据统计，这些疾病给患者、家庭以及社会带来了沉重的负担。
在血栓形成的复杂机制中，组织因子（Tissue Factor，TF） - 因子 VIIa（Factor VIIa，FVIIa）复合物（TF-FVIIa）扮演着关键的 “导火索” 角色。TF-FVIIa 复合物能够启动后续一系列凝血因子的蛋白水解激活过程，引发凝血瀑布反应，最终导致血栓的形成。因此，抑制 TF-FVIIa 复合物的活性，成为了预防和治疗血栓相关疾病的重要策略，吸引了众多科研人员的目光。
来自 BioCryst Pharmaceuticals Inc 的研究人员，为了攻克这一难题，开展了一项针对新型联苯抗血栓组织因子 / 因子 VIIa 抑制剂的设计、合成及构效关系研究。他们的研究成果发表在《European Journal of Medicinal Chemistry》上，为抗血栓药物的研发带来了新的希望。
研究人员采用结构导向的药物设计方法，巧妙地探索 FVIIa 活性位点的 S1、S2 和 S' 口袋。在前期对 S2 口袋研究的基础上，他们成功合成了 41 种新化合物。其中，有 24 种化合物对 TF-FVIIa 的 IC50值达到 30 nM 或更低，展现出了强大的抑制活性。
在研究过程中，研究人员运用了多种关键技术方法。他们借助 StarDrop 7.0? 软件的 R - 基团分解功能，在计算机上对化合物的构效关系（Structure - Activity Relationships，SARs）进行评估。同时，对部分化合物进行筛选，测试其对其他人类丝氨酸蛋白酶的选择性。此外，通过 PT（Prothrombin Time，凝血酶原时间）和 aPTT（Activated Partial Thromboplastin Time，活化部分凝血活酶时间）检测，分别探究抑制剂在外源性和内源性凝血途径中的活性。
1. 组织因子 - 因子 VIIa 背景研究
血栓形成会引发多种严重疾病，对人类健康造成极大危害。而 TF-FVIIa 复合物作为凝血过程的首要启动者，在血栓形成相关疾病中发挥着至关重要的作用，是极具潜力的治疗靶点。这一背景研究为后续的抑制剂研发提供了理论基础。
2. 构效关系研究
研究人员发现，用于探索活性位点口袋的 TF-FVIIa 抑制剂的核心结构包含三个苯环（A、B 和 C）。该结构通过三个功能基团与 FVIIa 活性位点结合：C 环上的芳基脒基团与 S1 口袋中的 Asp189 形成盐桥；B 环上的羧基与催化三联体中的 His57 相互作用；B 环上的 N - 烷基甲酰胺基团也参与了结合过程。通过对这些结构与活性关系的深入研究，为优化抑制剂结构提供了关键线索。
3. 化合物筛选与活性检测
在合成的 41 种新化合物中，有 24 种展现出了优异的 TF-FVIIa 抑制活性，IC50值在 30 nM 或更低。同时，对部分化合物进行选择性筛选发现，它们对其他人类丝氨酸蛋白酶具有良好的选择性。PT 和 aPTT 检测结果则表明，这些抑制剂在调节外源性和内源性凝血途径方面具有不同程度的活性，为评估其抗血栓效果提供了重要依据。
4. 药代动力学研究
研究人员基于凝血检测结果，挑选了 6 种化合物进行药代动力学（Pharmacokinetics，PK）研究。然而，这 6 种化合物溶解性较差，导致它们在大鼠模型中的口服 PK 曲线并不理想，生物利用度较低。这一结果提示后续研究需要着重解决化合物的溶解性和生物利用度问题，以提高药物的疗效。
研究人员成功设计并合成了一系列新型联苯抗血栓组织因子 / 因子 VIIa 抑制剂，通过深入的研究揭示了它们的构效关系、抑制活性、选择性以及药代动力学特性。这些研究成果为进一步开发高效、安全的抗血栓药物奠定了坚实基础。尽管目前在化合物的溶解性和生物利用度方面还存在挑战，但这也为后续研究指明了方向。相信随着研究的不断深入，未来有望开发出更有效的抗血栓药物，为血栓相关疾病的治疗带来新的突破，造福广大患者。
