异恶唑-二氢嘧啶酮杂合体作为脂肪生成和血脂异常潜在调节剂的设计、合成及生物学评价

为解决肥胖及相关代谢紊乱问题，研究人员设计合成35种异恶唑-二氢嘧啶酮(DHPM)杂合化合物，发现化合物10g通过激活AMPK通路抑制脂肪生成早期阶段，改善线粒体功能与脂肪酸氧化，并在高脂饮食仓鼠模型中证实其减轻体重、脂肪量及血脂异常的作用，为肥胖治疗提供新候选药物。

　　

肥胖已成为全球公共卫生危机，伴随而来的代谢紊乱如胰岛素抵抗、血脂异常和2型糖尿病，严重威胁人类健康。尽管现有药物如奥利司他等被批准用于肥胖治疗，但其疗效有限且伴随胃肠道副作用。脂肪组织作为能量代谢的核心器官，其过度增生（脂肪生成）和功能紊乱（脂肪病变）是代谢综合征的根源。因此，靶向脂肪生成过程、调节能量代谢成为治疗肥胖的新策略。

中国医学科学院药物研究所的研究团队在《European Journal of Medicinal Chemistry》发表研究，通过整合具有抗糖尿病活性的异恶唑结构和具多靶点活性的二氢嘧啶酮(DHPM)骨架，设计合成35种新型杂合化合物。采用结构-活性关系(SAR)分析优化先导化合物，结合体外3T3-L1前脂肪细胞分化模型和高脂饮食(HFD)仓鼠体内实验，评估化合物的抗脂肪生成及调脂作用。关键实验技术包括：1）多步有机合成构建杂合分子库；2）基于EC₅₀的体外活性筛选；3）AMPK信号通路蛋白免疫印迹分析；4）线粒体耗氧率(OCR)检测；5）仓鼠模型的血脂谱与组织病理学评价。

化学合成杂合化合物
通过串联Claisen重排、肟化环加成等反应构建异恶唑-DHPM杂合骨架，关键中间体3-氧代丁酸炔丙酯(3)与取代苯甲醛衍生物经[3+2]环加成获得核心结构，最终产物经核磁共振(NMR)和高分辨质谱(HRMS)确证。

结论
先导化合物10g通过激活AMPK（腺苷酸活化蛋白激酶）抑制有丝分裂克隆扩增，阻断前脂肪细胞分化早期阶段。在成熟脂肪细胞中，10g提升线粒体功能相关基因PPARγ和CPT1α表达，促进脂肪酸β氧化。动物实验显示，10g处理6周使HFD仓鼠体重降低19%，附睾脂肪减少37%，同时升高高密度脂蛋白(HDL)并促进巨噬细胞胆固醇外流，证实其通过增强反向胆固醇转运(RCT)改善血脂异常。该研究首次揭示异恶唑-DHPM杂合体的协同代谢调控作用，为开发多靶点抗肥胖药物提供新思路。

讨论
相较于单靶点药物，10g通过AMPK/PPARγ/CPT1α多通路调控能量代谢，其独特优势在于同时抑制脂肪生成并增强脂质分解。值得注意的是，10g在不影响摄食量的情况下减少体脂积累，提示其直接调节能量分配而非食欲。研究局限性在于未阐明化合物与AMPK亚基的直接结合模式，未来需通过分子对接和基因敲除实验验证精确作用靶点。这项工作为代谢性疾病药物开发提供了兼具创新性和转化潜力的化学实体。