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本文聚焦基于沙利度胺的小分子降解剂，介绍其从 “致畸药” 到抗癌药的转变，阐述多种以沙利度胺为基础的蛋白降解系统（如 BRD4、SOS1 等），探讨研究局限与未来方向，为药物研发提供参考。
引言
沙利度胺在 1950 年由德国的 Grünenthal GmbH 制药公司首次合成，最初被孕妇用于预防孕吐、失眠等症状。然而，1961 年有报道证实它会导致严重的胎儿出生缺陷，随后退出市场。但后来，沙利度胺及其衍生物在治疗多发性骨髓瘤方面发挥了作用，一些基于沙利度胺的结合物和衍生物也因其抗炎和治疗特性正在进行临床试验。
沙利度胺是一种外消旋混合物，包含邻苯二甲酰亚胺部分和戊二酰亚胺部分。在生物学领域，它有多个生物靶点，其中脑啡肽（CRBN）是主要靶点之一，能促进其降解。基于 CRBN 设计的多种蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）可用于泛素化，有望成为治疗药物。PROTACs 是由两个配体和一个连接子组成的异双功能单元，连接子对其活性、溶解性和稳定性至关重要 。沙利度胺及其结构衍生物（如来那度胺、泊马度胺）被称为免疫调节药物（IMiDs），是首批获批的针对 CRL4CRBN蛋白的 E3 泛素连接酶抑制剂，可利用多种新底物进行靶向蛋白降解。来那度胺还能对骨髓增生异常综合征（MDS）细胞产生抗增殖作用，诱导细胞凋亡。由于蛋白质功能异常会引发多种疾病，设计和开发小分子降解剂对于选择性降解促癌蛋白十分必要，而对沙利度胺相关分子的研究也有助于深入了解其在药物设计中的潜在益处。
BRD4 降解的 PROTAC 系统
BRD4 是溴结构域和末端外（BET）蛋白家族的成员，其 N 端包含两个能特异性识别组蛋白上乙酰化赖氨酸残基的溴结构域，C 端的末端外（ET）结构域功能仍在研究中。BRD4 在调节基因表达，尤其是激活癌基因方面起着关键作用。
SOS1 降解系统
七号染色体缺失的儿子（SOS）是调节 KRAS 细胞信号通路的鸟嘌呤核苷酸交换因子，有 SOS1 和 SOS2 两个同源物，二者都能在催化位点促进 GDP 结合的 KRAS 转化为活性的 GTP 结合形式，其中 SOS1 是 KRAS 通路的主要调节因子。
CDK9 降解系统
Chen 等人在多种细胞系（MDA-MB-468、MDA-MB-231 和 BT549）中通过大量优化，发现了对 CDK9 降解具有高选择性和有效性的 PROTACs。在研究的所有化合物中，化合物 70 对三阴乳腺癌（TNBC）细胞生长有强效抑制作用，IC50值分别为 15.0nM、13.9nM 和 3.9nM。机制研究表明，化合物 70 下调了 CDK9、MYC 和 Ki-67 水平。
IDO1 靶向系统
Wainwright 等人开发了一种基于沙利度胺的可降解吲哚胺 2,3 - 双加氧酶 1（IDO1）蛋白的 PROTAC 76a。IDO1 是一种含血红素的胞质酶，由 403 个氨基酸组成，能催化 L - 色氨酸氧化为犬尿氨酸（Kyn）代谢物，抑制 T 细胞，吲哚胺 2,3 - 双加氧酶 2（IDO2）和色氨酸 2,3 - 双加氧酶（TDO）会增强这种抑制作用。
PARP1 降解系统
Cao 等人通过将 PARP1 抑制剂奥拉帕利用不同长度的连接子与沙利度胺 / 来那度胺（作为脑啡肽 / 库林 4A 配体）结合，开发了一系列 PARP1 降解剂。在对接研究中，发现奥拉帕利的环丙基环靠近配体结合口袋，适合连接子附着。在 BRCA1 缺陷的 MDA-MB-436 和 BRCA2 缺陷的 Capan-1 细胞系中测试了多种连接子对 PARP1 降解活性的影响，化合物 81 表现突出。
FLT3-ITD 抑制剂系统
FLT3 是造血细胞中的一种跨膜蛋白，属于受体酪氨酸激酶（RTKs）家族。FLT3 的突变（包括内部串联重复（ITD）和酪氨酸激酶结构域（TKD）变体）与急性髓系白血病有关。Cao 等人在 2021 年利用多韦替尼作为结合配体设计了基于沙利度胺的 PROTACs。
BET 蛋白降解系统
为了实现对 BET 的高选择性降解，Winter 等人将 JQ1（作为 BET 溴结构域配体）与邻苯二甲酰亚胺衍生物 88 连接，制备了化合物 89。该合成从市售的 JQ1 开始，经甲酸介导的酸水解得到 JQ1 - 酸，再与含铵盐的沙利度胺衍生物 88 偶联，以中等产率得到 BET 降解的 PROTAC 89。化合物 89 能选择性抑制 BET，区别于其他溴结构域。
亲环蛋白（Pirin）蛋白降解系统
亲环蛋白是一种核内非血红素铁蛋白，由 290 个氨基酸组成，在多种人体组织中含量丰富，是细胞内信号传导的重要介质。CCT251236 是一种口服可用的双酰胺化合物，可作为亲环蛋白的化学配体。Chessum 等人通过在亲环蛋白溶剂暴露区域连接连接子，并在连接子另一端连接作为 E3 连接酶配体的沙利度胺，合成了四种亲环蛋白降解探针（PDP）。
TRK 降解系统
Chen 等人基于原肌球蛋白受体激酶 A（TRKA）与其抑制剂的共晶体结构，在抑制剂的溶剂暴露区域连接不同配体，另一端连接泊马度胺（作为 E3 招募配体），设计了 TRK 降解剂。最有效的降解剂 110a 和 110b 的合成路线显示，起始前体 102 和 (R)-2-(3 - 氟苯基) 吡咯烷经亲核芳香取代反应（SNAr）得到中间体 103，103 再经 Stille 反应进一步反应。
NSD2 抑制剂系统
Meng 等人根据 NSD PWWP1 结构域与 UNC6934 复合物的晶体结构以及生物素标记亲和试剂的研究结果，开发了十一种 NSD2 的 PROTACs。通过 6 - 硝基吡啶 - 3 - 醇与叔丁基 (3 - 溴丙基) 氨基甲酸酯的亲核取代反应得到一个中间体，再经钯碳（Pd/C）催化氢化得到另一个含三碳连接子的中间体 111，然后与 112 偶联，最后进行 Boc 脱保护形成胺。
HDAC 抑制剂系统
Wu 等人通过改变连接子的长度和位置，开发了多种基于泊马度胺的降解剂，以评估它们对组蛋白去乙酰化酶 6（HDAC6）的降解活性。合成的第一步是通过 SNAr 反应在 4 - 氟 - 沙利度胺上引入炔基，形成泊马度胺中间体 115。通过 4 - N - Boc - 氨基酚与 α,ω - 二溴烷烃的烷基化反应，在 116 中引入不同大小的连接子，然后与钠进行亲核取代反应。
雄激素受体降解系统
Xiang 等人发现基于 PROTAC 的雄激素受体（AR）降解剂 127 是潜在治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）最有前景的候选药物。在设计 AR 降解剂时使用了脑啡肽配体，使其具有口服活性。通过甲基 4 - 碘苯甲酸酯与双环化合物 122 在 Pd2dba3和 Xphos 存在下的 Buchwald 偶联反应得到甲酯中间体 123，123 水解形成羧酸中间体 124。
表皮生长因子受体（EGFR）降解系统
人体内表皮生长因子受体（EGFR）的过表达会导致癌症，使其成为癌症治疗的重要靶点。Yu 等人通过探索多种 E3 连接酶配体、连接方式并进行构效关系研究，开发了一种新型 PROTAC 降解剂 132。合成过程从起始材料 128 与连接子胺 129 在微波辐射下的亲核芳香取代反应开始。
激酶降解系统
2020 年，Wang 等人合成了基于沙利度胺的 BRAF-V600E 蛋白降解小分子 137a 和 145a。BRAF-V600 突变在结肠癌、黑色素瘤和甲状腺癌中尤为常见。目前有三种 BRAF 激酶抑制剂（维莫非尼、达拉非尼和恩考芬尼）被用于治疗携带 BRAF-V600 突变的黑色素瘤患者，但疗效不持久，且并非对所有 BRAF 突变类型都有效。
E3 连接酶调节剂降解系统
2020 年，Hansen 等人通过四步合成开发了基于来那度胺的分子胶 170，用于治疗一种侵袭性很强的骨髓瘤 —— 复发 / 难治性多发性骨髓瘤（RRMM）。1,4 - 双 (氯甲基) 苯与 3 - 氟 - 4 -(哌嗪 - 1 - 基) 苄腈 166 进行单烷基化反应得到芳基哌嗪中间体 166a，中间体 167 与叔丁基 (4S)-4,5 - 二氨基 - 5 - 氧代戊酸反应，随后进行硅基脱保护生成内酰胺。
基于沙利度胺基序的光诱导降解剂系统
为避免错误折叠和受损蛋白质的积累，靶向选择性蛋白质降解受到广泛关注。光激活探针能在合适波长的光存在下选择性降解目标蛋白，由于光刺激具有高时空分辨率，可精确控制酶活性，且光激活探针还具有可逆激活的优势。
连接子调节的构效关系（SAR）研究和机制洞察
已有多种策略用于修饰沙利度胺及其他类似物，以解决免疫调节药物（IMiDs）存在的问题，如水溶性差、对映体不稳定和生物利用度有限等。Burslem 等人通过简便的无色谱一锅法合成了 20 多种类似物，进行构效关系（SAR）研究，其中两种类似物表现出一定特性。
局限性和未来方向
沙利度胺虽有潜在治疗效果，但水溶性差在一定程度上限制了其生物利用度。药物候选物的溶解性对其在体内的吸收和分布影响很大，水溶性或脂溶性好的药物候选物能更顺利地被吸收进入血液，提高生物利用度。可以通过多种方式提高生物利用度，如对沙利度胺衍生物进行酯类修饰等。未来需要开发更有效的、溶解性更好的沙利度胺化合物，以高选择性地靶向更多种类的蛋白质（包括催化活性缺失的蛋白质）。目前正在发现新一代沙利度胺衍生物，如伊伯多米德、阿瓦多米德、美齐多米德等。
肿瘤学之外的应用
研究表明沙利度胺在治疗自身免疫性疾病（如克罗恩病、类风湿关节炎和溃疡性结肠炎）方面可能具有重要意义。Santana 等人观察到沙利度胺治疗可使肝脏损伤恢复，这是由于局部促炎细胞因子产生模式下降。沙利度胺的这种免疫调节反应以及随后对 NF - κB 激活的抑制，可能在未来改善移植物免疫原性方面发挥重要作用。
结论
尽管基于沙利度胺的化合物在药物发现过程中有不少成功案例，但沙利度胺及其修饰化合物仍存在溶解度低和结构不稳定的问题。需要开发更有效的、溶解度更好的沙利度胺化合物，以高选择性地靶向多种蛋白质。新一代沙利度胺衍生物正在不断被发现，为未来药物研发带来新的希望。
