基于Machilin C/D衍生物的新型抗三阴性乳腺癌增殖剂的设计与合成研究

针对三阴性乳腺癌(TNBC)缺乏有效靶向治疗的难题，研究人员通过铁催化一锅法合成Machilin D及其衍生物，开发出7种新型木脂素衍生物，在2D/3D模型中显示出显著优于天然产物的抗增殖活性(IC50降至29 μM)，为天然产物药物发现提供了可扩展的合成平台。

　　

在天然产物药物开发领域，木脂素类化合物因其独特的生物活性和结构多样性备受关注。然而传统植物提取方法存在产量低（最低仅0.00014%）、难以规模化的瓶颈，严重制约了这类化合物的开发。尤其对于缺乏雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2(HER2)表达的三阴性乳腺癌(TNBC)，现有化疗方案副作用大且疗效有限。近期研究发现亚洲蜥尾草提取物中的木脂素Machilin D对TNBC模型具有抗肿瘤活性，但其作用机制和结构优化研究仍属空白。

为解决这一难题，来自肯塔基大学的研究团队在《European Journal of Medicinal Chemistry Reports》发表创新性研究。他们突破性地开发出铁(III)氯化物催化的异丁香酚一锅法二聚反应，仅需1小时即可合成Machilin C/D及其衍生物，产率达21-36%，较传统植物提取效率提升数百倍。通过系统构效关系(SAR)研究，发现7位氧原子烷基链延长可显著提升活性，其中异丁基衍生物7A的IC₅₀值较天然产物降低6倍（29 μM vs 179 μM）。立体化学分析证实苏式构型(threomer)活性显著高于赤式构型(erythromer)，在SUM159细胞中可诱导G0/G1期阻滞和早期凋亡，并选择性抑制肿瘤细胞增殖（对正常HEK293细胞毒性低5倍）。3D mammosphere实验进一步验证其抑制肿瘤干细胞生长的潜力。

关键技术包括：1) 铁催化氧化偶联的一锅法合成；2) 正/反相色谱分离立体异构体；3) MTT法测定2D细胞毒性；4) 流式细胞术分析细胞周期和凋亡；5) 3D mammosphere培养模型。

【结果与讨论】

1. 合成策略创新：通过优化异丁香酚二聚反应条件，首次实现Machilin C/D的克级制备，并利用中间体碳正离子构建7种烷氧基衍生物，核磁共振(NMR)和高分辨质谱(HRMS)证实结构。

2. 构效关系突破：发现7位取代基链长与活性呈正相关，异丁基衍生物7A在MDA-MB-468等TNBC细胞系中展现最佳活性，其立体构型通过HPLC保留时间和¹H NMR偶合常数(J=6.5 Hz)确证。

3. 作用机制揭示：7A可剂量依赖性抑制集落形成，使S期细胞减少40%，早期凋亡细胞增加3倍，提示其通过双重机制发挥抗肿瘤作用。

该研究不仅建立了首个可扩展的木脂素合成平台，更通过理性设计获得活性提升6倍的先导化合物。其重要意义在于：1) 突破天然产物来源限制，年产量理论值可达公斤级；2) 揭示立体构型-活性关系，为后续不对称合成指明方向；3) 为TNBC提供具有新作用机制的候选药物。作者团队已就该技术申请专利，后续将开展靶点鉴定和体内药效评价，推动木脂素类药物的临床转化。