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为探究大麻二酚（CBD）和大麻二酚酸（CBDA）等衍生物的作用机制，研究人员开展了对其（-）和（+）对映体在 CB1/CB2受体结合特性及内在活性的研究。结果发现二者存在显著差异，这为理解大麻素类药物的作用机制提供了新视角。
在神秘的生命科学领域，大麻素相关研究一直备受关注。大麻二酚（CBD）和大麻二酚酸（CBDA）等化合物展现出了令人期待的临床应用前景，比如 CBD 在治疗癫痫、缓解疼痛、改善精神疾病症状等方面都有一定效果，大麻二酚戊酸（CBDV）也具有抗惊厥、抗氧化等特性。然而，它们发挥作用的具体机制却如同迷雾，笼罩在科研人员心头。虽然已知它们与多种细胞机制有关，但究竟如何与经典大麻素受体相互作用，仍然是个未解之谜。而且，以往研究对大麻素及其衍生物手性（即对映体形式）的影响关注较少，这也成为了该领域的一大空白。在这样的背景下，为了深入了解大麻素的奥秘，来自多个国外研究机构的研究人员展开了一项重要研究。
研究人员合成了多种大麻素衍生物的（-）和（+）对映体，包括 CBD、CBDV、CBDA 的多种酯类衍生物等。通过一系列实验，他们对这些对映体在 CB1和 CB2受体的结合特性及内在活性进行了研究，还探究了部分对映体的抗炎和神经保护作用，并对其药代动力学性质进行了预测。研究成果发表在《European Journal of Medicinal Chemistry Reports》上，为大麻素类药物的开发和应用提供了关键信息。
在研究过程中，研究人员运用了多种关键技术方法。首先是受体结合实验，通过竞争结合实验测定化合物与 CB1/CB2受体的亲和力（Ki值）；其次是 [35S]-GTPγS 结合分析，用于研究化合物的内在活性；此外，还进行了细胞实验，利用小鼠诱导（或永生化）小胶质细胞（iMG）和小鼠纹状体神经元细胞系 M213 - 2O，研究对映体的抗炎和神经保护作用；最后通过实时定量逆转录聚合酶链反应（qRT - PCR）分析相关基因的表达水平。
在研究结果部分：
- 受体结合亲和力：研究发现，合成的（-）CBD 与植物来源的（-）CBD 在 CB1和 CB2受体的结合特性相似，亲和力都很低（Ki>3 μM）。而对于大多数衍生物，（+）对映体比（-）对映体对 CB1和 CB2受体具有更高的亲和力，尤其是对 CB2受体。例如，（+）CBD 对 CB2受体的亲和力达到纳摩尔（nM）级别，比（-）CBD 高约 100 倍；（+）CBDV 对 CB2受体的亲和力也在 nM 范围，比（-）CBDV 高约 100 倍。不过，CBDA - Me 是个例外，其（-）和（+）对映体亲和力相似。
- 内在活性：通过 [35S]-GTPγS 结合分析，发现（+）CBD、（+）CBDV 和（+）CBDA - Me 在 CB2受体上表现出激动剂活性，（+）CBDA - Gly 是 CB2受体的反向激动剂，（+）CBDA - Hyp 在 CB1受体上是激动剂，在 CB2受体上是反向激动剂。
- ADME 性质预测：利用计算机模拟（in silico）分析，研究人员预测了部分（+）对映体的药代动力学性质。结果显示，（+）CBD 和（+）CBDV 的一些参数表明它们可能具有较好的跨组织屏障能力，与（-）CBD 相似；而（+）CBDA - Gly 等衍生物的某些参数则不太理想，如在穿过血脑屏障（BBB）的能力方面表现较差。
- 抗炎和神经保护作用：细胞实验表明，（+）CBD、（+）CBDV 和（+）CBDA - Me 能够降低脂多糖（LPS）诱导的 iMG 细胞中促炎因子（如 IL - 1β、TNF - α、COX - 2 和 iNOS）的表达，并且可以部分逆转 LPS 诱导的神经元细胞死亡。这种保护作用依赖于 CB2受体的激活，而非 PPAR - γ 受体。有趣的是，（-）CBD 和（-）CBDV 虽然不能结合和激活 CB2受体，但在降低促炎因子表达方面表现出与（+）对映体相似的效果。
在研究结论和讨论部分，研究人员通过实验证实了（-）和（+）对映体在 CB1/CB2受体的结合特性和内在活性上存在显著差异。（+）对映体更高的亲和力和特定的内在活性，使其能够更有效地通过这些受体发挥作用，这有助于解释大麻素类化合物的抗炎和神经保护等药理效应的作用机制。然而，（-）CBD 和（-）CBDV 在体外抗炎效果上与（+）对映体相似的现象，暗示了可能存在体内双向生物转化，即（-）对映体可能在体内转化为（+）对映体，这为后续研究提供了一个重要方向。此外，对（+）对映体 ADME 性质的预测结果与之前认为其是外周限制性激动剂的观点相悖，不过还需要进一步的体内外实验来验证。总的来说，这项研究为深入理解大麻素类药物的作用机制和开发更有效的治疗方法奠定了基础，对推动生命科学和健康医学领域在大麻素研究方面的发展具有重要意义。
