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这篇综述聚焦多发性骨髓瘤（MM）治疗，阐述纳米结构作为药物递送平台的应用。详细介绍其在 MM 治疗中的优势、各类纳米结构（如脂质体、胶束等）特点及作用机制，探讨面临的挑战与前景，为 MM 治疗研究提供全面参考。
1. 引言
多发性骨髓瘤（MM）是一种血液淋巴系统恶性肿瘤，由骨髓（BM）中肿瘤性浆细胞克隆性增殖引起，是第二常见的血液系统恶性肿瘤，多发于 65 岁以上人群，男性多于女性。
传统治疗方法，如蛋白酶体抑制剂、双膦酸盐、皮质类固醇等联合疗法，虽有进展，但死亡率高，患者生活质量下降。目前的高剂量化疗联合造血干细胞自体移植及维持治疗策略，虽提高了总体生存率，但 MM 患者预后仍较差。传统化疗存在细胞靶向性差、全身毒性大、副作用多、治疗指数低等缺点，且多数抗癌药物水溶性差，易产生耐药性。
纳米结构作为药物递送系统（DDS），可将药物精准导向特定靶点，减少外排，降低毒性和副作用。多种组织愈合策略基于组织工程发展起来，纳米材料与生物活性分子或非生物活性物质结合，能促进细胞增殖、迁移等。纳米医学可克服传统药物的局限性，理想的 DDS 应具备保护药物活性、提高溶解度、降低毒性、穿透体内屏障、靶向特定细胞和控制药物释放等功能 。
目前已开发多种 DDS 平台，纳米结构因独特的理化特性在治疗中展现出潜力。此前虽有关于 MM 治疗的控释 DDS 优化的综述，但缺乏对纳米结构作为抗癌药物控释系统内化现象的综述，本文旨在介绍纳米结构在 MM 治疗中的最新进展。
2. 癌症治疗中高效药物递送所需特征概述
纳米材料在癌症治疗中的应用推动了生物活性分子控释策略的发展。纳米结构尺寸在 1 - 100nm，其理化性质受尺寸、形状和表面特征影响，这些特征可精准调控，用于开发个性化疗法。同时，需评估纳米结构的生物相容性、毒性及抗癌药物的溶解性，以开发安全有效的基于纳米结构的 DDS。
2.1 纳米结构：尺寸
纳米结构的尺寸是设计 DDS 的重要参数，MM 治疗中，纳米颗粒（NP）的最佳尺寸通常在 10 - 200nm，这是在细胞摄取和被网状内皮系统（RES）或肝脾巨噬细胞快速清除之间的平衡。小尺寸纳米结构（<100nm）细胞摄取增强，但可能从肿瘤微环境快速挤出；大尺寸纳米结构（>100nm）虽难以被健康细胞内化，但可通过增强渗透和滞留（EPR）效应在肿瘤中积累 。研究发现，100 - 200nm 的 NP 在血浆中循环时间更长，摄取更高。如 100nm 的明胶基 NP 可在肿瘤相关基质金属蛋白酶作用下分解为 10nm，以平衡组织穿透和保留。
2.2 纳米结构：形状
纳米结构的形状影响 MM 的 DDS 效率，包括循环时间、肿瘤靶向、穿透和细胞内药物释放。球形 NP 在生物医学中应用广泛，但棒状、盘状和星状等 NP 也在研究中。不同形状的 NP 通过不同的内吞方式进入细胞，如球形和棒状 NP 通常通过受体介导的内吞作用（RME）内化，星状和圆柱形颗粒则通过巨胞饮作用进入细胞 。棒状 NP 循环时间长，但在骨髓组织渗透有限；小而可变形的 NP 穿透肿瘤效率高，但保留时间短。此外，纳米星等有尖锐边缘的 NP 可增强内体逃逸，促进药物释放。形状可转变的纳米结构有望平衡循环、穿透和细胞摄取，提高治疗效果。
2.3 纳米结构：表面电荷
纳米结构的表面电荷影响其与细胞、血液蛋白和免疫系统的相互作用，进而影响 NP 的稳定性、溶解性、细胞摄取、生物分布和生物相容性 。带正电荷的纳米结构因与带负电荷的细胞膜静电相互作用，细胞摄取增强，但可能导致更高的毒性和与健康组织的非特异性相互作用；带负电荷的纳米结构循环时间延长，但过高的负电荷可能抑制细胞摄取。中性或略带阴离子的纳米结构有望在延长全身循环和有效细胞摄取之间取得平衡。例如，研究发现吞噬细胞偏好摄取带正电荷的纳米结构，而非吞噬细胞更有效地内化略带负电荷的 NP。通过表面修饰（如聚乙二醇（PEG）修饰或连接靶向配体）可调节纳米结构的表面电荷，提高其稳定性和特异性。
2.4 纳米结构：功能化
纳米结构的表面可通过功能化修饰，连接各种配体、抗体或肽，这对提高癌症治疗 DDS 的特异性、靶向性和疗效至关重要。通过将针对 MM 细胞标志物（如 CD38、CD138）的靶向配体与 NP 结合，可实现药物的选择性递送，减少脱靶效应 。功能化还可使 NP 具备多功能性，如同时进行药物递送和成像。此外，引入对肿瘤微环境敏感的响应元件（如 pH 敏感基团或特定酶），可实现药物在肿瘤部位的可控释放，这在 MM 治疗中尤为重要，因为骨髓的酸性环境或蛋白酶可触发治疗剂的释放。PEG 等配体的修饰可帮助纳米结构逃避免疫系统检测，延长循环时间。
2.5 纳米结构：生物相容性
纳米材料的尺寸、形状、电荷和功能化等因素影响其生物相容性。多数 NP 具有生物相容性、可降解性和独特的理化性质，适用于多种生物医学应用，但某些理化特性超出生物耐受水平时会产生毒性问题 。例如，二氧化钛（TiO2）纳米颗粒、金纳米颗粒（AuNPs）、二氧化硅纳米颗粒（SiNPs）、银纳米颗粒（AgNPs）和石墨烯相关材料（GRMs）等都存在不同程度的毒性，且毒性多呈剂量依赖性。纳米颗粒诱导毒性的机制常与活性氧（ROS）生成有关，可导致氧化应激、DNA 损伤等。为降低毒性，可采用表面修饰（如 PEG 修饰）、优化尺寸和形状、绿色合成等策略。
2.6 药物溶解度
许多化疗药物水溶性差，严重限制了其生物利用度和治疗效果，是癌症治疗中的重大挑战。例如，喜树碱（CPT）抗癌活性强，但水溶性差，开发其水溶性衍生物可能改变毒性和疗效 。纳米技术提供了多种解决方案，如功能化 AuNPs、固体脂质纳米颗粒（SLNs）、介孔二氧化硅纳米颗粒（MSNs）和壳聚糖基 NP 等，可提高药物水溶性、生物利用度，实现靶向递送，增强治疗效果，减少副作用。纳米结构的理化特性对药物递送过程至关重要，可有效穿透肿瘤血管，实现靶向递送，控制药物释放，提高治疗效果。
3. 用于多发性骨髓瘤治疗的纳米结构
基于纳米结构的系统，无论是有机还是无机来源，都在不断发展，以提高药物递送的效率和可控性。纳米颗粒相比小分子药物或抗体 - 药物偶联物具有独特的治疗前景，其高比表面积和改善组织特异性、支持控释的能力为治疗提供了新途径 。纳米结构药物可促进在骨髓各隔室的渗出和滞留，发挥持久治疗效果，纳米颗粒诊断剂也在 MM 的评估和监测中展现潜力。
3.1 脂质体
脂质体是由磷脂双层形成的纳米囊泡，结构类似细胞膜，具有生物相容性、非免疫原性，能提高化疗药物水溶性，是首个获批临床使用的纳米级 DDS 。在 MM 治疗中，脂质体可直接将药物递送至靶细胞，多项研究表明其能有效包裹药物，提高细胞毒性，优化药物摄取，减少全身暴露和器官毒性。例如，Doxil? 是一种脂质体阿霉素制剂，提高了药物生物利用度，降低了心脏毒性。
研究还开发了靶向脂质体，如针对 CD38 和 CD138 的脂质体纳米颗粒。CD138 是血浆细胞表面的蛋白聚糖，调节 MM 细胞黏附和分化，是重要治疗靶点 。CD38 靶向脂质体在体内疗效优越，而针对 CD138 的靶向脂质体纳米颗粒（TNP），如 TNP [Prodrug - 4]，可高效负载药物，实现肿瘤生长的近乎完全抑制，且毒性低。此外，脂质体包裹地塞米松（LCL/DEX）可改善药物药代动力学和生物分布，抑制肿瘤生长，但脂质体制剂存在稳定性、复制、药物负载和释放等方面的挑战，需要进一步研究和技术发展。
3.2 胶束
胶束是由两亲性脂质自组装形成的囊泡，其疏水核心可负载疏水性药物。聚合物胶束具有生物相容性、长循环时间、适宜粒径和溶解难溶性药物的能力，是靶向癌症治疗递送的理想候选者，目前多种载药胶束正处于临床前和临床试验阶段 。
以卡非佐米（CFZ）为例，它是治疗 MM 的第二代蛋白酶体抑制剂，但存在水溶性差、清除快和副作用等问题。研究将 CFZ 负载到基于聚（乙二醇） - b - 聚（N - 2 - 苯甲酰氧基丙基甲基丙烯酰胺）的聚合物胶束中，该胶束粒径小，PEG 壳延长了循环时间，但在血清白蛋白存在下药物释放快，稳定性低 。体内实验显示，胶束在肿瘤和巨噬细胞丰富的器官中积累，对肿瘤生长的抑制效果与临床制剂相当，但耐受性更好。
另一种用于 MM 治疗的胶束是由甲氧基聚（乙二醇） - 聚（ - 丙交酯）共聚物（MPEG - PDLLA）包裹美法仑（MEL）形成的纳米胶束 。该胶束具有高包裹效率、缓释能力和高细胞摄取率，体内实验显示其抗肿瘤效果优于游离美法仑，毒性更低，可延长小鼠生存时间，有望减轻患者肠道黏膜排泄等问题。然而，胶束在 MM 治疗中仍面临优化分布和积累、降低开发成本等挑战。
3.3 聚合物纳米颗粒
聚合物纳米颗粒由可生物降解或不可生物降解的天然或合成聚合物制备，可精确控制其关键参数，能穿越生物屏障，靶向特定部位，响应刺激释放药物 。聚合物纳米颗粒和树枝状聚合物常具有高药物负载能力，可优化药物的稳定和持续释放，增强治疗效果，但临床应用受高生产成本和复杂制造工艺限制。
研究利用聚（乳酸 - 共 - 乙醇酸）（PLGA）纳米颗粒包裹洛索匹莫德（LOS）治疗 MM，该纳米颗粒可抑制 MM 癌细胞增殖、诱导凋亡、减少迁移和侵袭，安全性优于游离药物 。还有研究开发了表面功能化 B 细胞成熟抗原（BCMA）抗体的 PLGA 纳米颗粒包裹硼替佐米（BTZ），提高了药物靶向性、细胞摄取和细胞毒性，能克服 BTZ 耐药性，促进免疫原性细胞死亡，体内实验显示肿瘤特异性积累、肿瘤缩小和低全身毒性 。此外，壳聚糖纳米颗粒负载 5 - 氟尿嘧啶（5 - FU）对 MM 细胞也有显著活性，具有高包裹效率和缓释能力。但聚合物纳米颗粒在 MM 治疗中的应用仍需克服制造工艺复杂和成本高的问题。
3.4 树枝状聚合物
树枝状聚合物是高度分支的纳米级大分子，具有独特结构、高表面功能度和包裹药物的能力，适用于靶向药物递送和其他治疗应用 。它可包裹抗癌药物，保护药物免受降解，实现可控释放，还可将药物化学连接到表面，通过 EPR 效应增强肿瘤部位药物浓度，减少副作用。树枝状聚合物可同时携带多种治疗剂，实现联合治疗，通过连接靶向配体提高治疗特异性和疗效。
例如，研究利用聚乙二醇化聚酰胺 - 胺树枝状聚合物（PEG - PAMAM）包裹硼替佐米（BTZ），提高了药物水溶性、细胞摄取和生物利用度，延长了循环时间，降低了清除率，显示出良好的药代动力学参数和治疗潜力 。目前，关于树枝状聚合物疗法在 MM 治疗中的研究仍在进行，旨在增强其设计和功能，开发可生物降解和刺激敏感的树枝状聚合物，但确保生物相容性和降低毒性、解决复杂结构和合成问题仍是挑战。
3.5 无机纳米结构
无机纳米结构在药物递送领域取得重要进展，可精确控制关键参数，穿越生物屏障，靶向特定部位，响应刺激释放药物，在 MM 治疗中具有应用潜力 。研究表明，无机纳米颗粒可有效靶向 MM 细胞，降低全身毒性和副作用，如将化疗药物递送至骨髓，提高药物可用性和治疗效果。钙硅酸盐纳米材料等无机 NP 作为载体，可克服药物耐药性，增强抗骨髓瘤效果。
以硼替佐米为例，它存在不良反应和耐药问题。研究发现钙硅酸盐（CS）可增强 BTZ 的抗骨髓瘤效果，CS 纳米材料释放的硅离子（SI）可诱导细胞周期阻滞，抑制 NF - κB 信号通路，促进细胞凋亡，体内实验显示联合治疗可显著减小肿瘤体积和重量 。此外，铝掺杂氧化锌（Al - ZnO）纳米颗粒用于递送来那度胺，具有较高的药物负载效率和 pH 敏感的释放特性，对 MM 细胞毒性较高，对正常细胞毒性较低 。还有研究表明氧化锌纳米颗粒（ZnO NPs）可诱导 MM 细胞死亡，通过线粒体介导的途径促进凋亡，对正常细胞毒性较小，但无机纳米结构在 MM 治疗中的应用受高生产成本、制造复杂性、长期毒性和生物相容性等问题限制。
3.6 碳基纳米结构
碳基纳米结构具有高度通用性，化学功能化容易、生物相容性好且具有内在治疗特性，是设计有效抗癌系统的理想材料 。碳纳米管（CNTs）和石墨烯（GN）等碳基纳米结构在 MM 治疗中代表新的前沿，可用于诊断、靶向药物递送和创新疗法。
研究发现，由多壁碳纳米管（MWCNTs）和 PEG 组成的复合材料可靶向递送伊沙佐米，药物负载能力和包裹效率高，毒性低，有望实现长期肿瘤抑制 。石墨烯及其衍生物，如氧化石墨烯（GO），在 MM 治疗中也展现出潜力 。研究表明，GO 对 MM 细胞系有不同影响，其表面电荷和粒径影响细胞相互作用和毒性，虽然具有低至中度细胞毒性，但氧化形式的石墨烯与细胞的相互作用更强，尤其是 nGO 在药物递送系统（DDS）或血液恶性肿瘤治疗中具有潜在应用。碳基纳米结构可通过表面功能化靶向肿瘤细胞，提高治疗效果，但 CNTs 和 GRMs 在技术应用和效果上存在差异，仍需进一步研究。
3.7 DNA 纳米结构
传统药物载体存在局限性，如病毒传递 DNA 序列短且不可预测，树枝状聚合物载体表面阳离子电荷具有细胞毒性，多数 NP 存在毒性 。DNA 纳米结构作为新兴的 DDS，具有生物相容性和可降解性，为实现高效低毒的药物递送提供了可能。
DNA 纳米技术利用 DNA 的分子识别规则构建各种纳米结构，这些结构可精准控制，易于功能化，用于药物负载和靶向体内递送 。在 MM 治疗中，DNA 纳米结构不仅可靶向递送化疗药物，还可激活患者免疫系统，引入治疗基因促进骨髓干细胞再生和恢复造血功能 。例如，四面体 DNA 纳米结构（TDN）的稳定性可通过尺寸排阻色谱（SEC）分析，其在复杂生物基质中具有一定稳定性 。DNA 折纸（DON）可功能化修饰，用于递送治疗剂，比游离药物更有效，还可递送反义寡核苷酸（ASOs），增强其稳定性和安全性 。研究将编码肿瘤抑制基因 p53 的 ASOs 折叠成 DNA 折纸结构，可有效穿透癌细胞膜，上调 p53 蛋白表达，促进肿瘤细胞凋亡，减小肿瘤体积，对健康组织毒性小 。DNA 纳米结构与其他材料结合，为 MM 治疗开辟了新视角。
3.8 其他纳米结构
量子点（QDs）和纳米复合材料等新型纳米结构在 MM 治疗研究中受到关注。QDs 是具有特殊光学和电子性质的半导体纳米颗粒，可用于医学成像和靶向药物递送，提高治疗效果，减少不良反应 。纳米复合材料由纳米颗粒嵌入基质形成，可中和自由基、诱导凋亡和抑制癌细胞增殖，为 MM 治疗提供创新解决方案。
例如，研究开发了将镉碲量子点（CdTe QD）纳米颗粒与 CXCR4 受体、PEG 和纳米级阿霉素（DOX）结合的纳米平台，该平台具有可控药物递送、小粒径和主动靶向 MM 肿瘤细胞的能力，可提高药物疗效，减少副作用 。还有研究探讨了硒 / 壳聚糖 / 聚乙二醇 - 香芹酚纳米复合材料（SCP - Car - NCs）对 MM 细胞的抗癌作用，结果表明其可显著降低 MM 细胞活力，促进细胞凋亡 。虽然纳米技术在 MM 治疗中展现出前景，但仍需进一步研究潜在副作用，优化药物负载能力、稳定性和特异性。
3.9 用于联合治疗的纳米结构
使用纳米结构同时递送多种治疗剂是提高治疗效果的有前景策略。传统癌症疗法存在治疗效率低、药物分布非特异性、耐药性和全身毒性等问题，而纳米技术可提供先进的递送平台，克服单药治疗的局限性 。纳米载体如脂质体、胶束、聚合物纳米颗粒等可有效包裹药物，保护药物免受降解，增强药代动力学，靶向肿瘤组织，实现可控释放，提高肿瘤部位药物积累，减少对健康组织的不良影响 。
组合疗法可同时靶向多个致癌途径，降低耐药性，产生协同治疗效果，提高临床疗效，还可降低单药治疗的毒性和副作用 。纳米结构可递送多种治疗剂，如化疗药物、植物化学物质、基因治疗剂等，多项研究显示联合治疗比单药治疗更
