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这篇综述聚焦乳腺癌（BC）治疗，阐述纳米技术在其中的应用。介绍多种纳米颗粒系统，如脂质体、纳米结构脂质载体等，探讨其优势、临床应用及面临的挑战，还展望 AI、生物启发纳米载体等未来方向，为乳腺癌治疗研究提供参考。
1. 引言
乳腺癌（BC）是女性中最常见且致死率高的癌症，其异质性强，分为管腔 A 型、管腔 B 型、HER2 阳性和基底样或三阴性乳腺癌（TNBC）等亚型。传统治疗方法，如放疗、手术、内分泌治疗、化疗和 HER2 靶向治疗等存在局限性，如缺乏特异性、全身毒性、易复发和耐药等。纳米医学利用尺寸小于 100nm 的材料和 200nm 的设备进行药物递送，具有增强药物溶解性和稳定性、延长血液循环、降低全身毒性、实现靶向递送和克服耐药性等优势，为乳腺癌治疗带来新希望。
2. 纳米技术与癌症
纳米技术治疗可克服传统癌症治疗对健康组织的有害影响。某些纳米载体能精准靶向癌细胞，增强药物递送和保留。目前，仅有少数纳米颗粒系统，如 Abraxane?和 Doxil?获得美国食品药品监督管理局（USFDA）批准用于临床。
2.1 乳腺癌治疗中药物的靶向递送
- 2.1.1 被动药物靶向：被动药物靶向广泛应用于纳米医学递送系统，利用未修饰的纳米颗粒（NPs）的表面性质，如大小、形状、电荷和刚度。肿瘤因血管渗漏和淋巴引流不足，更易积累微小颗粒，增强的通透性和滞留（EPR）效应可提高药物递送精度。通过被动靶向，阿霉素、紫杉醇和 RNA 等抗癌药物可穿透肿瘤细胞，增强非受体依赖性药物的效力。
- 2.1.2 主动药物靶向：主动药物靶向又称第二代药物靶向，通过表面修饰将治疗化合物加载到纳米颗粒上，并递送至靶向区域。其主要由配体、连接子和货物组成。靶向疗法通过受体递送单克隆抗体和抗癌药物，需满足肿瘤部位浓度高于正常组织且浓度足以有效靶向的条件。例如，表皮生长因子受体（EGFRs）在约 30% 的实体瘤中过表达，负载多西他赛（DTX）的免疫纳米颗粒可特异性作用于 EGFRs 并在细胞内释放药物。
3. 纳米医学与乳腺癌治疗
纳米医学在制药和医疗领域逐渐受到认可，其可减少药物剂量和频率，同时不影响治疗效果。纳米颗粒（NPs）通常小于 100nm，具有小波长和内在隐身特性，易于包裹药物。纳米医学的制备技术分为自上而下和自下而上两类，复合纳米产品在合成过程中需添加稳定剂。纳米医学可分为多种类型，在乳腺癌治疗中发挥重要作用：
- 3.1 脂质体：脂质体是由胆固醇和弯曲的双层膜组成的圆形实体，具有两亲性，可携带细胞和药物，促进基因和药物递送。如 Aptamer-labelled 脂质体纳米颗粒系统可有效将阿霉素（DOX）递送至 HER-2+乳腺癌细胞，多种金属脂质体配方对乳腺癌也有疗效，Doxil 是首个获批的纳米系统，多种载药脂质体在乳腺癌治疗中展现出良好效果。
- 3.2 固体脂质纳米颗粒（SLN）：SLN 的疏水脂质核心由甘油三酯、蜡、类固醇和脂肪酸等组成，在常温下固化，通过乳化剂或表面活性剂防止颗粒团聚。其能吸引疏水药物到脂质基质，稳定药物并实现精确释放。多种负载不同药物的 SLN 在乳腺癌治疗中表现出抑制细胞增殖、促进细胞死亡等作用。
- 3.3 纳米结构脂质载体（NLC）：NLC 是改进的脂质纳米载体，由液体和固体脂质组合而成，可克服 SLN 的一些缺点，如药物泄漏和结晶等。多种负载不同药物的 NLC 在乳腺癌治疗中显示出良好效果，如提高细胞毒性、抑制肿瘤生长等。
- 3.4 聚合物胶束（PMs）：胶束是微小的胶体物质，可作为疏水药物载体，具有肿瘤靶向递送能力。尽管存在载药能力低和易解离等缺点，但多种载药 PMs 已被开发用于乳腺癌治疗，如负载胆钙化醇（CCF）的 PEG 纳米胶束可提高对 DOX 耐药细胞的细胞毒性。
- 3.5 树枝状大分子：树枝状大分子是超支化的三维聚合物，具有内部空间和多个分子位点，可用于包裹药物和核酸。通过结合靶向部分，可将药物成功靶向肿瘤组织。不同大小的树枝状大分子对治疗效果有影响，一些树枝状大分子在乳腺癌治疗中表现出增强的抗癌活性。
- 3.6 聚合物纳米颗粒（P-NPs）：P-NPs 由生物相容性和可生物降解的物质组成，分为纳米球和纳米胶囊。其具有良好的细胞内穿透、控释能力、高生物利用度和相对安全性。多种 P-NPs 在乳腺癌治疗中发挥作用，如靶向特定受体、抑制肿瘤细胞生长等。
- 3.7 碳纳米管（CNTs）：CNTs 分为多壁和单壁两种，具有独特的电学、热学和结构特性，可用于基因和药物递送，还可通过局部热疗破坏癌细胞。多种功能化的 CNTs 在乳腺癌治疗中显示出良好效果，如提高细胞吸收和抗癌活性等。
- 3.8 量子点（QDs）：QDs 是纳米级半导体，具有独特的光学性质，可用于生物成像、生物标记和生物传感。在乳腺癌诊断中，QDs 可作为敏感的成像剂，与抗体结合可实时跟踪癌症进展，某些 QDs 在肿瘤治疗中也表现出良好的效果。
- 3.9 诊疗纳米颗粒：诊疗纳米颗粒结合了诊断和治疗物质，可实时监测药物递送，提供精确的药物分布和释放跟踪，实现个性化治疗。多种诊疗纳米颗粒在乳腺癌治疗中展现出潜力，如具有成像和治疗双重功能，提高治疗效果等。
- 3.10 混合纳米颗粒：混合纳米颗粒由两种或多种成分组合而成，具有增强的结构和生物学特性。多种混合纳米颗粒在乳腺癌治疗中发挥作用，如提高细胞吸收和细胞毒性等。
- 3.11 其他纳米配方：环糊精可作为纳米载体，负载 DOX 并与谷氨酰胺结合可显著提高药物疗效。二氧化硅 NPs 也是有潜力的纳米载体，多种修饰后的二氧化硅 NPs 在乳腺癌治疗中表现出增强的细胞毒性等作用。
4. 递送系统中药物和辅料的构效关系
纳米技术药物递送系统利用构效关系原理，通过改善药物溶解性、稳定性，实现靶向递送，减少副作用，提高治疗效果。纳米载体的疏水和亲水性质平衡影响药物负载和生物分布，静电相互作用对药物负载和释放动力学至关重要，纳米载体的大小和形状也会影响其生物学行为。辅料在纳米技术药物递送中起关键作用，影响药物释放、稳定性和生物相容性。药物和辅料的构效关系对优化纳米载体配方至关重要，不同药物的纳米配方可克服其传统使用的局限性，提高治疗效果。
4.1 基于化学的纳米载体材料分类与分析
纳米载体材料可根据化学组成和功能基团分类，有机纳米载体具有良好的生物相容性、可生物降解性和表面可修饰性，无机纳米载体具有稳定性和多样的功能能力。不同类型的纳米载体材料，如脂质基、聚合物基、金属基和二氧化硅基等，其化学组成和功能基团决定了药物负载效率、释放曲线和靶向能力。
4.2 纳米材料的化学修饰与功能化以实现高效药物递送
化学修饰对提高纳米载体性能至关重要，可改善药物溶解性、生物利用度、稳定性和靶向效率。PEGylation 可延长纳米载体循环时间，引入亲水功能基团可提高疏水药物溶解性，前药开发可实现药物的控释。通过配体结合等策略可提高靶向效率和纳米载体稳定性，刺激响应和 pH 敏感修饰可实现位点特异性药物释放。
4.3 基于化学性质的纳米递送系统分类
纳米技术药物递送系统可根据化学组成分类，聚合物纳米颗粒是重要的一类，分为合成和天然聚合物。合成聚合物和天然聚合物在来源、生物降解性、生物相容性、药物负载能力、靶向潜力、修饰复杂性、释放动力学和免疫反应等方面存在差异。
5. 目前用于乳腺癌治疗的纳米药物
目前，一些经 USFDA 和欧洲药品管理局（EMA）批准的纳米药物已在临床中常规使用，与传统药物相比，具有改善溶解性、肿瘤靶向性、降低耐药性、减少毒性、提高疗效和优化药代动力学等优势。同时，还有多种纳米药物处于不同阶段的临床试验中，用于乳腺癌的治疗。
6. 纳米医学在基因治疗中的应用
RNA 干扰（RNAi）为基础的基因沉默是一种新型癌症治疗技术，但缺乏有效的递送系统。研究人员开发了多种 NPs 来克服这一挑战，多种载有核酸的 NPs 在乳腺癌治疗中表现出协同抑制肿瘤的效果，通过沉默特定基因，诱导癌细胞凋亡，抑制肿瘤生长和转移。
7. 基于外泌体的纳米医学
外泌体是细胞分泌的小囊泡，可携带生物活性分子。在乳腺癌治疗中，外泌体可携带治疗性有效载荷或调节免疫反应。负载 DOX 的外泌体可有效靶向乳腺癌细胞，降低肿瘤生长，负载 miR-10b 的外泌体可有效治疗转移性乳腺癌细胞。
8. CRISPR 纳米颗粒在乳腺癌治疗中的应用
CRISPR 与纳米颗粒递送系统结合，可通过精确的基因修饰改变乳腺癌治疗方式。纳米颗粒作为载体，可提高 CRISPR 组件的稳定性和靶向递送，减少脱靶效应。研究表明，利用纳米颗粒递送 CRISPR/Cas9 组件可有效抑制肿瘤生长。
9. 整合人工智能、生物启发纳米载体、开发下一代纳米颗粒及克服乳腺癌治疗耐药性的策略
人工智能（AI）在乳腺癌治疗中发挥重要作用，可优化纳米颗粒特性，识别生物标志物，设计个性化治疗方案，开发智能药物递送系统，增强早期检测和治疗监测，预测和逆转耐药性，加速纳米医学临床开发。生物启发纳米载体通过模仿生物系统，提高生物相容性、稳定性和靶向药物释放。下一代纳米颗粒有望解决当前纳米颗粒存在的问题，多功能纳米颗粒和工程纳米颗粒在乳腺癌治疗中具有潜力。克服乳腺癌治疗耐药性可通过先进的递送系统，如组合疗法、RNA 负载纳米颗粒、刺激响应纳米颗粒和靶向癌症干细胞（CSCs）等。
10. 纳米载体开发及其应用面临的挑战
先进的药物递送系统在乳腺癌治疗中具有显著优势，但在开发和临床应用中面临诸多挑战。包括规模化生产困难，纳米载体稳定性差，成本高昂，以及监管障碍等。为解决这些问题，需采用先进策略提高纳米载体稳定性，开发可扩展的生产技术，探索低成本材料，加强公私合作等。
11. 结论与展望
纳米医学在乳腺癌治疗领域发展迅速，可降低对健康细胞的毒性，克服传统治疗的耐药性。多种 NP 基递送系统已用于药物靶向递送，诊疗和混合 NP 为药物 - 基因递送提供可能。部分纳米药物已获批临床应用，部分处于临床试验阶段。然而，纳米医学仍面临规模化、稳定性、成本、生物学和监管等挑战，克服这些挑战对推进纳米技术从实验室到临床应用至关重要。
