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本文全面综述了 100 多种含吡啶鎓核化合物的合成、对乙酰胆碱酯酶（AChE）和丁酰胆碱酯酶（BChE）的抑制活性及结构特点。研究发现部分化合物抑制效果显著，还总结了优化策略，但临床转化面临挑战。对阿尔茨海默病（AD）治疗研究意义重大，值得关注。
1. 引言
阿尔茨海默病（AD）是一种常见的神经退行性疾病，其发病机制复杂，与多种因素相关，如 β- 淀粉样蛋白（Aβ）斑块积累、tau 蛋白过度磷酸化、线粒体功能障碍、钙调节异常以及胆碱能神经元减少等。目前 AD 尚无治愈方法，主要采用姑息治疗来缓解症状。
在众多治疗策略中，针对胆碱能系统的研究备受关注。乙酰胆碱（ACh）作为重要的神经递质，在 AD 患者中浓度降低，且会被乙酰胆碱酯酶（AChE）和丁酰胆碱酯酶（BChE）降解。因此，开发抑制 AChE 和 BChE 的化合物，以维持 ACh 的最佳水平，对改善 AD 患者生活质量至关重要。
吡啶鎓盐因其多样的生物活性，在抑制胆碱酯酶方面展现出潜力。本综述聚焦于吡啶鎓环作为潜在的胆碱酯酶抑制支架，介绍相关化合物的有机合成、酶抑制效果，并通过分子对接分析其可能的结合模式。为便于分析，将含吡啶鎓核心且具有抗胆碱酯酶活性的有机分子分为非稠合和稠合两大类，非稠合化合物再根据取代基数量和位置细分，稠合化合物则依据直接与吡啶鎓核心稠合的环数分类。
1.1 非稠合吡啶鎓
1.1.1 单取代吡啶鎓（A）
1996 年，Texier 等人合成了取代四氢呋喃吡啶鎓单取代衍生物 A1 和 A2，其对 AChE 的 IC50分别为 0.3 μM 和 0.7 μM ，优于阳性对照新斯的明（IC50为 7.3 μM）。2006 年，Correia 等人合成的 1-[6-(吖啶 - 9 - 羰基氧基) 己基] 吡啶鎓氯化物 A3，对 AChE 的 IC50为 0.6 μM 。2010 年，Musilek 等人合成的系列对称双季铵吡啶鎓衍生物 A4 - A6，对 AChE 的 IC50在 0.2 - 0.7 μM 之间。2013 年，Dou 等人合成的 (2,5 - 二氧代 - 2,5 - 二氢 - 1H - 吡咯 - 1 - 基) 吡啶鎓 A7，对蚊子乙酰胆碱酯酶有显著抑制作用，且对人 AChE 影响较小。
1.1.2 双取代吡啶鎓
Arning 等人在 2008 年的研究中发现，二甲基氨基吡啶鎓和吡啶鎓头基对 AChE 有显著抑制潜力，其中化合物 Ba1 的 IC50为 5.1 μM 。该研究还指出，阳离子头基连接的侧链长度与抑制潜力呈正相关。
吡啶斯的明（Bb1）是治疗重症肌无力的常用药物，其结构中含与吡啶鎓核相连的氨基甲酸酯基团，具有作用时间长、水溶性好、中枢渗透率低等优点。2010 年，Yu 等人报道其对 AChE 和 BChE 的 IC50分别为 360 nM 和 900 nM。
2019 年，Fahimeh Hossein 等人合成的 4 - 氧代苯并 [d] 1,2,3 - 三嗪 - 苄基吡啶鎓衍生物中，Bb3 对 AChE 的 IC50为 0.1 μM ，Bb2 对 BChE 的 IC50为 5.8 μM ，且 Bb3 具有神经保护作用。2020 年，Damuka 等人合成的 2,6 - 双 (吡啶基亚甲基) 环己酮衍生物 Bb4，对 AChE 的 IC50为 6.2 nM ，优于多奈哌齐（donepezil，IC50为 8.5 nM），且无明显细胞毒性。2019 - 2022 年，Mollazadeh 等人、Chehardoli 等人也分别合成了系列相关化合物，并对其抑制活性进行了研究，部分化合物表现出较好的抑制效果。
1.1.3 双取代 1,4（Bc）
合成的吡啶鎓苯甲酰胺类化合物 Bc1 和 Bc2，对 AChE 的 IC50分别为 0.201 μM 和 0.218 μM 。双吡啶鎓盐和吡啶鎓 - 吲哚嗪杂化分子等系列化合物，在抑制 AChE 和 BChE 方面表现各异。一些化合物如 Bc4 - Bc6 对 BChE 有较好抑制活性，Bc6 还对 Aβ 的自聚集有抑制作用。含 4 - 氟苄基吡啶鎓残基的 Bc7 和 Bc8 对 AChE 表现出较好抑制活性，且具有神经保护作用。2021 年，Abdpour 等人合成的含吡啶鎓部分的色酮衍生物 Bc9 和 Bc10，对 AChE 和 BChE 有较好抑制活性，且具有神经保护作用。此外，还有系列含吡啶鎓的衍生物被合成和评估，部分化合物展现出一定的治疗潜力。
1.2 结构 - 活性关系（SAR）
结构 - 活性关系（SAR）是通过研究化合物结构特征和理化参数来预测其生物活性的数学模型。对 hAChE 抑制剂的 SAR 研究采用多种方法，聚焦于微妙的结构变化对抑制剂与多个受体位点结合的影响。研究发现，双结合化合物可实现亚纳摩尔抑制，如石杉碱 A 类似物轴向甲基的引入可使其效力提高 8 倍，多奈哌齐类似物的 IC50可达 5.7 nM 。本研究分析了 100 多种含吡啶鎓化合物，计算了多种理化描述符，进行主成分分析（PCA）。结果表明，pIC50与其他理化性质无明显相关性，PCA 揭示了不同主成分与分子极性、氢键能力、大小、芳香性、灵活性和脂溶性等的关系。
1.2.1 三取代（C）
1988 年，Allan 等人合成的三取代吡啶鎓衍生物中，C1 - C5 对 AChE 的 IC50在 20 - 33 μM 之间。1996 年，Kenneth 团队合成的 1-(甲基 - 3-(N,N - 二甲基氨基甲酰氧基)-2 - 吡啶基亚甲基)-4-(4 - 苯基) 二嗪甲酰胺（MHP 133）衍生物中，C6 的抑制效果较好，其 KI 为 39 μM ，kobs/[I] 为 345 M-1s-1 。之后合成的 “二元前药” 吡啶酚类化合物中，C7 对 AChE 有选择性抑制作用。2010 年，Kubota 等人从海洋海绵中分离出的化合物 Platysidines A - C（C8 - C10）对 AChE 有抑制活性。2013 年，Topczewski 等人合成的三取代甲氧基吡啶鎓物种 C11，对 AChE 的 IC50为 0.07 μM ，优于阳性对照加兰他敏（galantamine，IC50为 0.41 μM）。2017 年，Peauger 等人合成的基于多奈哌齐的 “生物可氧化” 前药中，部分化合物对 AChE 抑制常数（IC50）低至 2.92 nM ，优于多奈哌齐。2022 年，Li 等人合成的异 ochroman - 4 - 酮衍生物 C14，对 AChE 的 IC50为 1.61 nM ，且具有低细胞毒性和抑制 Aβ 聚集的能力。
1.2.2 四取代（D）
2005 年，Golikov 等人合成并表征了新的吡啶鎓盐 D1 - D3，评估其抗胆碱酯酶活性。结果显示，这些化合物表现出中等抗胆碱酯酶活性，pI50在 3.0 - 3.4 之间，与加兰他敏（pI50为 5.2）相比，活性较弱。且吡啶鎓环的修饰和氧烷基取代基长度的变化对 pI50影响不显著。
1.2.3 稠合吡啶鎓
从热带海洋植物 Cnemidocarpa Irene 的水和甲醇提取物中分离出的化合物 E1，对 AChE 有较好抑制活性，IC50为 0.47 μM 。从 Peganum harnal 种子乙醇提取物中分离出的化合物 E2，对 AChE 和 BChE 的 IC50分别为 0.25 μM 和 1.45 μM 。合成的与曲美普坦（tramiprosate）相关的化合物 E3 - E5，对 Aβ 聚集和胆碱酯酶有抑制作用，其中 E5 表现出较好的多靶点活性，IC50（AChE） = 13 μM，IC50（BChE） = 12 μM 。合成的 γ - 咔啉与吩噻嗪的共轭物 E6 - E15，对 AChE、BChE 和 NMDA 受体有抑制作用。基于毒扁豆碱和吡啶斯的明合成的系列季铵咪唑并 [1,2 - α] 吡啶鎓氨基甲酸酯中，E11 对 AChE 的 IC50为 9.5 μM 。合成的 β - 咔啉及其盐类化合物，如 E12 - E18，对 AChE 和 BChE 表现出不同程度的抑制活性。合成的双喹啉鎓型化合物 E19 - E24、不对称季铵吡啶鎓化合物 E25 和 E26，以及不同结构的 β - 咔啉化合物 E27 - E30 等，都在抑制 AChE 和 BChE 方面展现出各自的特点。基于白屈菜红碱（chelerythrine）合成的 8 - 羟基 - 2,7 - 萘啶 - 2 - 翁盐 E31 - E33 和基于苯基异喹啉 - 2 - 翁支架合成的化合物 E34 - E41，对胆碱酯酶有抑制作用，部分化合物活性较好。
从 Mitragyna 属植物中分离出的化合物 F1，对 AChE 有一定抑制活性，IC50为 4.1 μM 。从 Gelsemium sempervirens 中获得的生物碱 F2 和 F3，以及从泰国海洋海绵 Petrosia sp. 中分离出的五环吡啶并吖啶生物碱 F4，对 AChE 有抑制作用，其中 F4 的 IC50为 0.091 μM ，是加兰他敏的 6 倍。从长春花（Catharanthus roseus）根的水提取物中分离出的蛇根碱（serpentine）F5，对 AChE 的 IC50为 0.775 μM ，比毒扁豆碱强 10 倍。从罂粟（Papaver setiferum）中分离出的生物碱 F6 - F8，对 AChE 有竞争性抑制活性。合成的吲哚生物碱 fascaplisine F9，对 AChE 的 IC50为 1.49 μM ，对 AChE 的抑制具有 60 倍的选择性。基于黄连素（berberine）合成的衍生物 F10 和 F11，对 AChE 和 BChE 有抑制作用，F10 对 AChE 的 IC50为 0.048 μM ，F11 对 BChE 的 IC50为 0.078 μM 。2018 年，Galdeano 等人通过对喹啉衍生物氮原子甲基化得到的化合物 F12，对 AChE 和 BChE 有抑制作用，其 IC50分别为 0.06 μM 和 3.25 μM 。
2. 结论与展望
本综述评估了 100 多种含吡啶鎓核化合物的合成和 AChE 抑制活性，涵盖 1964 - 2022 年的 93 篇科学出版物。研究发现，双取代化合物受关注较多，超过 50% 的化合物功效与阳性对照相当或更优，35% 的化合物 IC50低于 0.1 μM ，显示出吡啶鎓核作为抗胆碱酯酶剂的巨大潜力。
然而，吡啶鎓类化合物的临床转化面临挑战。仅有 15% 的研究进行了 AD 动物模型的体内验证，血脑屏障通透性难以预测，安全概况也不完整。为解决这些问题，建议采用标准化协议，如 NIH 的神经退行性疾病治疗指南，综合评估认知、脑药代动力学和系统毒理学。
系统的 SAR 分析揭示了优化吡啶鎓类抑制剂的关键设计策略，包括 1,3 - 双取代阳离子基团增强催化位点结合、引入大体积芳香延伸基团靶向周边位点、在二价化合物中使用 C7 - C12 连接子实现双位点结合以及平面环融合改善血脑屏障穿透性。
未来研究应优先开展全面的药代动力学研究，评估生物分布和血脑屏障通透性，并进行详细的毒性评估。若能解决这些问题，吡啶鎓类抑制剂有望成为治疗 AD 的一类新药。
