编辑推荐：
本文聚焦脑白质营养不良，介绍其治疗从悲观到乐观的转变。文中详细阐述了异基因造血干细胞移植（HSCT）、基因治疗等多种治疗手段，分析了面临的挑战，展望了新生儿筛查等未来发展方向，为相关研究与临床实践提供了重要参考。
1. 引言
脑白质营养不良曾被视为儿童期难以治愈的遗传疾病，多数患者病情持续恶化甚至早亡。近二十年，随着磁共振成像（MRI）和基因诊断技术进步，几乎所有患者都能得到基因诊断。同时，两种针对脑白质营养不良的基因疗法已获批，还有众多治疗试验正在进行，治疗理念从消极转变为谨慎乐观。
2. 异基因造血干细胞移植
自 20 世纪 80 年代起，异基因造血干细胞移植（HSCT）用于治疗脑白质营养不良。其原理是供体巨噬细胞进入大脑，承担部分小胶质细胞功能并产生缺失的酶。但该疗法存在诸多问题，如预处理的清髓化疗会使患者易感染，移植物抗宿主病常见，死亡率约 10 - 15%，还有心血管疾病、青春期发育异常和不育等长期影响 。相关供体虽能降低风险，但在某些溶酶体疾病中，携带致病基因变异的杂合供体并不合适。
- 肾上腺脑白质营养不良（ALD）：对于患有脑型 ALD 的男孩，HSCT 经验较为丰富。移植成功后，脑白质营养不良需 6 - 12 个月才能稳定，因此早期低病灶负荷时进行移植效果更好。而对于成年人，HSCT 仅对无严重脊髓疾病且 MRI 病灶负荷低的患者有效，且不能预防肾上腺脊髓神经病，也无法治疗肾上腺功能不全。
- 异染性脑白质营养不良（MLD）：HSCT 也是 MLD 的常用治疗方法。早期治疗至关重要，它能阻止甚至改善白质病变。但治疗机制并非传统认为的交叉校正，而是供体巨噬细胞代谢功能正常，可消化硫酸脑苷脂和清除髓鞘碎片，还具有抗炎作用。不过，由于供体细胞无法有效治疗灰质，患者在白质病变成功治疗数年后仍会缓慢恶化。此外，HSCT 起效较慢，对快速进展型 MLD 疗效不佳。
- 克拉伯病（Krabbe disease）：对于常见的早发性婴儿型 Krabbe 病，出生后第一个月进行 HSCT 有改善疾病的作用。但对于晚发型 Krabbe 病，治疗标准和效果尚不明确。
- 成人起病的轴突球样变和色素性胶质细胞白质脑病（ALSP）：这是一种常染色体显性遗传病，HSCT 可尝试用健康巨噬细胞替代病变的小胶质细胞，早期移植效果更佳。
- 佩 - 梅病（Pelizaeus - Merzbacher disease，PMD）：PMD 是一种髓鞘形成不良的脑白质营养不良，HSCT 对其无效，因为该疗法仅能替换小胶质细胞，无法改善主要受影响的少突胶质细胞功能。
3. 基因治疗
基因治疗已在部分脑白质营养不良中成为现实。
- MLD 的基因治疗：阿替达赛基因自体造血干细胞（atidarsagene autotemcel，Libmeldy?）已在欧洲和美国获批用于治疗早发型 MLD。该疗法通过体外基因校正自身造血干细胞，再回输患者体内，对症状前和症状早期患者安全有效，但对明显症状患者无效。此外，体内基因替代疗法在 MLD 的小型试点研究中未取得理想效果。
- ALD 的基因治疗：依利伐多基因自体造血干细胞（elivaldogene autotemcel，Skysona?）是美国获批的 ALD 基因疗法，但因存在载体插入致癌基因导致血液肿瘤的风险，仅推荐给无合适供体的患者。针对肾上腺脊髓神经病（AMN）的直接基因替代疗法试验正在进行中。
- 其他脑白质营养不良的基因治疗：针对 Canavan 病，正在测试脑室内和静脉注射的基因替代疗法；Krabbe 病则在探索 HSCT 联合静脉注射腺病毒基因治疗，但增强半乳糖脑苷脂酶表达对造血干细胞有毒性，且病毒载体转导细胞的持续时间未知。反义寡核苷酸（ASOs）在 Alexander 病（AxD）和 PMD 的动物研究中取得了有前景的结果，目前正在进行临床试验。基因编辑技术（如 CRISPR - Cas9）在 VWM 小鼠模型中尝试失败，甚至加速疾病进程，表明体内基因编辑目前在脑白质营养不良治疗中不可行。
4. 靶向细胞核心通路的分子治疗
对疾病机制的深入了解使得靶向疾病核心分子通路的治疗成为可能，包括重新利用现有药物。
- 针对 VWM 的治疗：在消失白质病（Vanishing White Matter，VWM）中，胍那苄（guanabenz）可调节整合应激反应（ISR），改善 VWM 动物模型的神经病理和运动功能，相关临床试验正在进行。另一种靶向 ISR 的药物 Fosigotifator 也已开始招募患者进行试验。
- 针对 Aicardi - Goutières 综合征（AGS）的治疗：AGS 是一种干扰素病，Janus 激酶（JAK）抑制剂在改善皮肤症状和烦躁方面有积极效果，但对中枢神经系统（CNS）的影响还需进一步研究。逆转录酶抑制剂也在 AGS 中进行了试验，但因样本量小未得出明确结论。
- 针对 ALD 的治疗：leriglitazone 是一种具有抗炎和抗氧化作用的药物，在成人 ALD 的研究中，虽在 6 分钟步行测试这一主要终点上与安慰剂无差异，但似乎能降低脑白质营养不良的发生率和进展，后续研究仍在进行中。
5. 一般症状的治疗
对于多数脑白质营养不良患者，创新治疗往往为时已晚，改善生活质量成为治疗关键。许多患者存在饮食问题，胃造瘘术可改善营养摄入和生活质量。痉挛是常见症状，鞘内注射巴氯芬可缓解疼痛性痉挛，选择性背根切断术也是一种选择。运动障碍也较常见，部分患者接受了深部脑刺激治疗，但疗效数据较少。在选择治疗方案时，需权衡利弊，并根据疾病阶段做出决策。
6. 特定症状的治疗
部分脑白质营养不良会影响多个器官。ALD 患者常出现肾上腺功能不全，需及时检测和治疗；VWM 患者易发生卵巢功能不全，需要激素替代治疗；MLD 患者多数胆囊异常，有患胆囊癌的风险，需密切随访和适时进行胆囊切除术；4H 脑白质营养不良患者常伴有高度近视和视网膜脱离风险。了解这些非神经系统症状很重要，因为针对脑部的疗法通常无法治疗这些症状，且成功治疗脑白质营养不良后，患者生存期延长，可能会出现更多未被识别的症状。
7. 新生儿筛查
当有效的治疗方法仅在症状出现前有效时，新生儿筛查（NBS）就显得尤为重要。ALD 和 MLD 可通过代谢标记物进行 NBS，荷兰将 ALD 纳入国家 NBS 计划，挪威对 MLD 进行筛查，多个地区和美国部分州也开展了试点项目，使部分患者得到了及时治疗。Krabbe 病在美国部分州也进行了 NBS，但由于治疗效果不理想，并非所有患儿都接受治疗。未来，随着治疗方法的增加，可能需要进行基因筛查。
8. 挑战
脑白质营养不良的治疗面临诸多挑战。多数疾病极为罕见，临床表现多样，发病年龄跨度大，部分严重患者甚至在出生前就出现症状。对于罕见表现型，疾病自然史数据匮乏，难以区分治疗效果和自然病程。目前临床试验的结局指标常不特异且不敏感，增加了试验难度。现有治疗方法多旨在阻止疾病进展或预防症状出现，无法修复已有的损伤，对症状明显的患者效果不佳。
创新试验设计不断发展，但各有优缺点。如共享安慰剂组、平台试验、与历史对照队列比较、N-of-1 试验和交叉设计等，在实际应用中都面临不同问题。参与临床试验的负担较重，患者需频繁前往治疗中心，部分检查和治疗需在镇静下进行，且 1、2 期试验风险和结果未知，导致一些家庭不愿参与。尽管远程评估能缓解部分问题，但多数试验操作仍需在中心进行。此外，创新治疗的可及性也是难题，高昂的价格限制了其在全球的应用，学术界需加强对新疗法开发的控制。
9. 未来发展
脑白质营养不良的治疗领域正迅速发展。MLD 的基因疗法在许多欧洲国家已纳入医保，大量患者可参与临床试验。对于病情严重无法接受针对性治疗的患者，缓解症状的经验也在不断积累。基因编辑技术有望减少高风险治疗，新生儿筛查能实现早期诊断和治疗，避免疾病进展到晚期。各专业中心正在加强合作，为医生和患者提供最佳治疗建议，多方协作将加速创新治疗的推广应用。
