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这篇综述聚焦新生儿神经代谢疾病筛查（NBS）。阐述了 NBS 现状、筛查策略及对多种疾病（如丙酸血症（PA）、甲基丙二酸血症（MMAs）等）的临床益处。强调实施 NBS 需满足多种前提条件，部分神经代谢疾病有望纳入未来 NBS 项目。
1. 引言
新生儿筛查（NBS）是对遗传性代谢病（IMDs）进行二级预防的有效方法，始于 20 世纪 60 年代对苯丙酮尿症的筛查。多数 IMDs 会引发神经系统症状，因此本文将有明显神经表现的 IMDs 归为神经代谢疾病。
受高通量筛查技术（如串联质谱（MS/MS）、多层检测、基因检测）创新和先进治疗药物（ATMPs）发展的推动，NBS 检测项目不断增加。然而，目前 NBS 检测项目在欧洲及全球差异较大，这是因为 1968 年 Wilson 和 Jungner 发布的筛查标准未针对儿童疾病尤其是 NBS 的特殊要求。
开展 NBS 需满足一定前提条件，如要有经证实能改善疾病的治疗方法、高通量筛查试验具备高灵敏度和高特异性、充分了解疾病的自然史等。同时，还需明确病例定义和确诊路径，系统收集和评估长期临床结果及社会经济方面的数据。本文旨在探讨扩展 NBS 检测项目，纳入更多神经代谢疾病的可行性。
1.1. 丙酸血症（PA）和孤立性甲基丙二酸血症（MMAs）
PA 由PCCA或PCCB双等位基因致病性变异导致，使丙酰辅酶 A 羧化酶缺乏。孤立性 MMAs 包括甲基丙二酰辅酶 A 变位酶缺乏、CblA、CblB 和 CblD 变异 2 缺陷等。
NBS 检测面临分析和临床两大挑战。分析上，常用生物标志物丙酰肉碱（C3）特异性低，易出现假阳性结果，为此采用诊断比值（如 C3/C2）和二级检测策略来提高特异性，并建立了多层检测算法。临床方面，疾病严重程度不同（早发型与晚发型、钴胺素反应型与非反应型），临床益处评估需区别对待。早发型和钴胺素非反应型病情更严重，并发症更多。部分患者即便 NBS 结果未出就已出现严重代谢失代偿，但仍有部分患者可从早期干预中获益，尤其是钴胺素反应型患者。
长期来看，PA 和 MMAs 患者即便经 NBS 筛查，仍会出现症状和代谢失代偿，且慢性肾功能衰竭、心肌病等长期并发症难以预防。肝移植是治疗选择之一，但存在器官分配、时机选择和免疫抑制管理等难题。目前 mRNA 疗法和基因疗法正在评估中，其疗效取决于患者初始临床状态，已有的代谢失代偿后遗症难以逆转。
1.2. 高胱氨酸尿症、再甲基化缺陷和获得性钴胺素（维生素 B12）缺乏
胱硫醚 β - 合酶缺乏（CBSD）是一种罕见的遗传性疾病，会导致同型半胱氨酸和蛋氨酸积累。治疗方法包括对辅酶反应型患者使用吡哆醇、甜菜碱、低蛋氨酸饮食、补充蛋氨酸 - free 氨基酸，以及补充钴胺素和叶酸（若缺乏）。全球多个国家通过 MS/MS 检测蛋氨酸及比值（一级检测）和同型半胱氨酸（二级检测）进行 CBSD 的 NBS 筛查。早期检测可预防或减轻症状，尤其是辅酶反应型患者，能显著降低眼科症状和血栓栓塞事件风险，减轻神经系统症状和发育障碍。不过，完全或极端吡哆醇反应型患者难以通过 NBS 检测出来。
孤立性再甲基化障碍表现为同型半胱氨酸再甲基化受损，导致同型半胱氨酸升高和蛋氨酸降低，包括 MTHFR、CblD - Hcy、CblE 和 CblG 缺乏等。治疗包括补充甜菜碱、叶酸 / 亚叶酸、（羟基 - ）钴胺素和蛋氨酸（若缺乏）。NBS 检测尚未纳入国家检测项目，但在试点研究中采用 MS/MS 检测蛋氨酸（一级检测）和同型半胱氨酸（二级检测）。对于 MTHFR 缺乏，早期治疗对儿童神经认知有益，但相关研究有限；CblE、CblG 和 CblD - Hcy 缺乏患者早期治疗效果好，但现有 NBS 算法对 CblG/CblE 缺乏的检测灵敏度有限。
联合再甲基化障碍会导致甲基钴胺素和腺苷钴胺素缺乏，影响再甲基化和甲基丙二酰辅酶 A 变位酶，使同型半胱氨酸和甲基丙二酸升高，包括 CblC、CblD、CblF、CblJ、CblX 和 TCN2 缺乏等。治疗方法包括补充甜菜碱、大剂量羟基钴胺素、叶酸 / 亚叶酸、肉碱和蛋氨酸（若缺乏）。以 CblC 缺乏为例，NBS 采用 MS/MS 检测丙酰肉碱和蛋氨酸（一级检测），以及同型半胱氨酸和甲基丙二酸（二级检测）。因与 PA 和 MMA 筛查存在诊断重叠，CblC 缺乏被纳入国家检测项目。早期治疗对 CblC 缺乏患者有益，可改善发育结局、提高生存率、预防严重并发症，但其他联合再甲基化障碍的 NBS 效果尚缺乏数据评估。
获得性钴胺素缺乏的代谢模式与联合再甲基化障碍相似，婴儿期会导致严重发育迟缓等症状。NBS 检测对新生儿钴胺素缺乏在技术上可行，且早期治疗效果良好，可降低婴儿严重钴胺素缺乏的发生率，是 NBS 扩展的潜在候选项目。
尿素循环障碍（UCDs）包括多种疾病，如 N - 乙酰谷氨酸合酶缺乏、氨甲酰磷酸合成酶 1 缺乏（CPS1D）等。UCDs 疾病负担重，新生儿死亡率高，幸存者发育迟缓，且表型多样。治疗方法包括限制蛋白质饮食、补充必需氨基酸、使用代谢药物、预防分解代谢状态，必要时进行肝移植。
目前循证医学推荐对 ASS1D 和 ASLD 进行 NBS 检测，但线粒体 UCDs 的 NBS 检测仍面临挑战，HHH 和精氨酸酶 1 缺乏的筛查受限于灵敏度和特异性。部分患者在 NBS 结果出来前就已发病，无法从筛查中获益，但也有部分患者在无症状时可被检测出来，NBS 的实际益处取决于检测流程优化。回顾性研究表明，NBS 可减少运动障碍、改善认知结局、降低死亡率、减轻初始失代偿严重程度，但对后续失代偿频率无影响。新疗法的出现为实施 NBS 提供了更多理由，但仍需前瞻性研究评估 NBS 对 UCDs 的短期和长期效果。
1.3. 四氢生物蝶呤（BH4）和原发性神经递质障碍
BH4缺乏是一组罕见的遗传性神经代谢疾病。BH4是芳香族氨基酸羟化酶的必需辅酶，其缺乏会导致多巴胺等神经递质失衡，引发发育迟缓、肌张力低下、帕金森症等症状。治疗需补充 BH4或采用低苯丙氨酸饮食，同时补充神经递质前体 L - Dopa（加脱羧酶抑制剂）和 5 - 羟色氨酸，早期治疗效果良好。与高苯丙氨酸血症相关的 BH4障碍可通过苯丙酮尿症的 NBS 检测发现，后续需分析尿液或干血斑中的蝶呤来鉴别。
芳香族 L - 氨基酸脱羧酶（AADC）缺乏（AADCD）是一种罕见的常染色体隐性遗传病，会导致多种神经递质严重缺乏，引起运动和自主神经功能障碍及发育迟缓。目前症状性患者的平均诊断时间较长，现有治疗方法效果有限，基因治疗（eladocagene exuparvovec）是更有前景的方法，其疗效取决于早期诊断。3 - O - 甲基多巴分析可用于 AADCD 的高通量 NBS 检测，德国新生儿的出生患病率约为 1 - 2:1,000,000。
胍基乙酸甲基转移酶（GAMT）缺乏是一种超罕见的遗传性代谢疾病，会导致肌酸合成不足和神经毒性物质积累，引发发育迟缓、智力障碍、癫痫等症状。治疗方法包括补充肌酸一水合物、鸟氨酸，必要时限制精氨酸饮食。MS/MS 检测（检测胍基乙酸水平和胍基乙酸 / 肌酸比值）在 GAMT 缺乏的 NBS 检测方面有相关试点研究，美国已将其纳入推荐统一筛查项目。
1.4. 溶酶体贮积症
溶酶体贮积症是一组由溶酶体代谢异常引起的单基因多系统疾病，通常发病隐匿、诊断较晚。随着治疗方法（如酶替代疗法（ERT）和基因疗法）的进步，对部分疾病进行 NBS 筛查，实现早期诊断和治疗很有必要。
庞贝病（Pompe Disease）有婴儿型（IOPD）和晚发型（LOPD）两种表型。IOPD 在 6 个月前发病，表现为全身肌无力等，若不治疗，2 岁前会致命；LOPD 表现为近端肌无力和呼吸功能不全，无明显心脏受累。早期进行 ERT 治疗，尤其是对 IOPD 患者，可显著改善结局。庞贝病已纳入部分国家（如台湾和美国）的 NBS 项目，采用多层检测方法（一级检测：酸性 α - 葡萄糖苷酶活性；二级检测：基因检测），出生患病率在不同地区有所差异，且 NBS 检测无法区分 IOPD 和 LOPD，存在过度治疗风险。
异染性脑白质营养不良（Metachromatic Leukodystrophy）根据发病年龄分为多种类型，表现为精神运动倒退、认知障碍等。造血干细胞移植对晚期患者效果不佳，基因治疗（Atidarsagene autotemcel）对症状前的晚婴儿型和早青少年型有前景。目前其 NBS 检测仅在试点研究阶段，采用 MS/MS（一级检测）和酶活性（二级检测）的方法。
粘多糖贮积症 1 型（Mucopolysaccharidosis type 1，MPS1）分为 Hurler 综合征（MPS1H）、Scheie 综合征（MPS1S）和 Hurler/Scheie 综合征（MPS1H/S）三种亚型。患者在婴儿期和儿童期会出现面部粗糙、疝气、呼吸道感染和智力障碍等症状。早期进行 ERT 和 HSCT 治疗可改善结局，MPS1 已被多个国家纳入 NBS 项目，不同地区出生患病率有所不同。
法布里病（Fabry Disease）是一种 X 连锁溶酶体疾病，表型多样。ERT 或伴侣疗法可预防或延缓肾脏、心脏和脑血管病变进展，应尽早对男性患者和有临床症状的女性患者进行治疗。数字微流控和 MS/MS 是常用的筛查方法，但不同研究在方法、分类和临界值上存在差异，难以比较。
1.5. 脂肪酸氧化和酮代谢障碍
多种酰基辅酶 A 脱氢酶缺乏（Multiple Acyl - CoA Dehydrogenase Deficiency，MADD），又称戊二酸尿症 2 型，由呼吸链电子传递缺陷引起，临床表现多样。治疗方法包括补充核黄素、肉碱、酮体，采用低脂肪、低蛋白饮食，避免禁食。NBS 检测基于 MS/MS 检测短、中、长链酰基肉碱升高，但很少纳入国家检测项目，其对严重早发型病例效果欠佳，对晚发型病例可能有益，但存在过度治疗风险。
HMG - CoA 裂解酶缺乏会破坏酮体形成和亮氨酸代谢，导致代谢失代偿，出现低血糖、乳酸酸中毒等症状。治疗方法包括补充 L - 肉碱、低蛋白饮食和应急管理（避免禁食）。多个国家采用 MS/MS 检测 3 - 甲基戊二酰肉碱（3-MG-C）和 3 - OH - 异戊酰肉碱（C5OH）进行 NBS 检测，该方法有效且阳性预测值高。虽然早期代谢失代偿常见，但长期结局总体良好，不过 NBS 检测确诊患者的长期结局数据较少，鉴于其疾病严重性和可靠的生物标志物，推荐将其纳入 NBS 项目。
2. 结论和展望
NBS 是神经代谢疾病等早期诊断和治疗的有力工具，未来可能会进一步扩展，甚至与新生儿基因组测序结合。然而，实施 NBS 需要满足多个前提条件，以避免对筛查儿童及其家庭和社会造成危害。
与诊断测试不同，NBS 针对的是健康人群，需使用高特异性测试以防止假阳性结果。对于 NBS 检测出的个体，测试质量（高通量、高灵敏度、快速报告）、对疾病自然史的充分了解、明确的诊断和治疗标准都至关重要，有助于减轻负担、发现问题并改进。
理想情况下，在实施 NBS 前，应通过长期观察研究和注册登记（如 U - IMD、E - IMD 等）收集相关数据。NBS 应作为一个持续评估的公共卫生项目，实施新的检测项目时，需通过长期观察研究收集数据，评估其益处和危害。由于 IMDs 非常罕见，需要国际合作来扩大样本量，获取更明确的证据，为此应努力实现数据集的互操作性。综合考虑这些要求，文中讨论的部分神经代谢疾病有望纳入未来全球的 NBS 项目。
