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在新药研发中，评估食物对口服药物药代动力学（PK）的影响至关重要。研究人员运用动态胃肠道模型（DGM），模拟禁食和进食状态，对含辛那利嗪（CIN）、双氯芬酸钾（DIC）和对乙酰氨基酚（PAR）的药物展开研究，成功预测食物效应，为优化药物研发提供依据。
在药物研发的漫漫长路上，口服药物的疗效一直是众多科研人员关注的焦点。大家都知道，我们吃饭的状态，比如是空腹吃药还是饭后吃药，对口服药物在体内的吸收和发挥作用有着巨大的影响。据统计，超过 40% 被美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准的药物都存在显著的食物效应。这就好比给药物研发出了一道难题：如何准确评估食物对药物的影响呢？传统的临床试验虽然是金标准，但它既费钱又耗时，还涉及不少伦理问题。动物模型呢，由于和人类生理差异大，预测食物效应也不太靠谱。所以，研发一种高效、可靠又符合伦理的方法来预测食物对口服药物的影响，就成了科研人员亟待攻克的难关。
为了解开这道难题，来自国外的研究人员开展了一项意义重大的研究。他们将目光聚焦于动态胃肠道模型（DGM），这是一种先进的体外模拟系统，能够高度还原人类上消化道的生化和机械过程。研究人员利用 DGM 模拟禁食和进食状态下的临床实验流程，选取了含有辛那利嗪（CIN）、双氯芬酸钾（DIC）和对乙酰氨基酚（PAR）这三种成分的市售药物作为研究对象。这三种药物涵盖了不同的物理化学性质，能呈现出正、负不同的食物效应。研究人员通过一系列实验操作，最终成功预测出了这些药物在不同进食状态下的血浆浓度 - 时间曲线（PK 曲线）和食物效应。这一研究成果发表在了《European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics》上，为药物研发领域带来了新的曙光。
研究人员在开展这项研究时，主要运用了以下几种关键技术方法：首先是使用 DGM 模拟不同状态，根据 FDA 推荐的方案设定 DGM 的禁食和进食状态模式，模拟人体胃部的 pH 值变化和排空情况；然后通过高效液相色谱 - 紫外检测（HPLC - UV）法定量分析药物浓度；最后利用卷积方法将 DGM 肠道溶解数据转化为 PK 曲线进行预测。
下面来看看具体的研究结果：
- 胃排空和 pH 值曲线：研究发现，在禁食状态下，喝 240mL 水后，DGM 胃内容物 30 分钟内就迅速排空，pH 值短暂上升后很快恢复到基线水平，这和人体志愿者的研究结果一致。而在进食状态下，摄入 FDA 规定的高热量高脂肪餐后，胃排空时间延长到约 270 分钟，pH 值下降缓慢，这种差异反映出进食会显著影响胃部环境，进而影响药物释放和吸收。
- 辛那利嗪的正食物效应：辛那利嗪属于生物药剂学分类系统（BCS）中的 II 类药物，溶解度低但渗透性高。在 DGM 实验中，禁食时其胃溶解速度快，但转移到肠道后因 pH 值变化溶解量下降；进食时胃溶解虽慢，但在肠道中因食物成分的作用，溶解量持续增加。最终预测的 PK 曲线和临床数据相似，成功模拟出进食使辛那利嗪的 Cmax升高、Tmax延迟的正食物效应。
- 双氯芬酸钾的负食物效应：双氯芬酸钾同样是 BCS II 类药物，在禁食状态下，其在胃中迅速溶解并转移到肠道，大部分剂量在 0.5 - 1.0 小时内可被吸收；进食时，胃中溶解量少，可能是片剂崩解延迟，肠道中虽持续溶解，但整体吸收不如禁食状态。预测的 PK 曲线显示，进食使双氯芬酸钾的 Cmax降低、Tmax延迟，与临床研究的负食物效应相符。
- 对乙酰氨基酚的中性 / 负食物效应：对乙酰氨基酚是 BCS I 类药物，在禁食和进食状态下，从胃转移到肠道的溶解量不同，进食时胃排空延迟，导致肠道完全溶解时间延长到 4 小时。预测的 PK 曲线表明，进食使对乙酰氨基酚的 Cmax降低、Tmax延迟，体现出负食物效应。
- 利用 DGM 预测药代动力学：通过对三种药物的研究，DGM 能较好地预测药物的 Cmax，虽然对 Tmax的预测有一定偏差，但在临床数据的波动范围内，这主要是由于片剂胃排空时间差异造成的。DGM 可以模拟临床变化，适合研究口服剂型的多种应用，但目前缺少渗透步骤，不太适合研究提高 BCS III/IV 类药物渗透性的制剂。
综合来看，研究人员利用 DGM 对三种具有代表性的口服药物进行研究，成功预测了它们的 PK 曲线和食物效应，并解释了背后的原因。这一研究成果意义非凡，它为药物研发提供了一种经济、符合伦理的研究方法，有望替代、减少或优化动物研究和临床试验，推动口服药物研发向更加精准、高效的方向发展。
