双相系统增强GIS-α对低溶解度药物的体内预测性研究

为解决低溶解度药物（BCS II/IV类）在传统溶出测试中缺乏吸收模拟的问题，研究人员通过改良胃肠道模拟器α（GIS-α），引入双相系统（1-癸醇作为吸收相）和定制双桨装置，显著提升了芬布酯、达那唑和塞来昔布的溶出曲线预测性，并通过GastroPlus? PBPK模型验证了其生物性能预测价值。该研究为复杂制剂开发提供了更贴近生理的评估工具。

　　

在药物研发领域，低溶解度药物（如生物药剂学分类系统BCS II和IV类）的体内行为预测一直是巨大挑战。传统溶出测试（如USP I/II）虽为质量控制金标准，却因简化生理环境而难以模拟复杂的胃肠道动态过程。尤其随着组合化学和高通量筛选技术的发展，制药管线中70%的化合物属于BCS II类，20%属IV类，亟需创新方法填补预测鸿沟。现有策略如添加表面活性剂或调节pH虽能提升溶解度，却偏离真实生理条件；而复杂动态模型（如TIM-1）又因成本高、操作繁琐难以普及。

针对这一瓶颈，研究人员以胃肠道模拟器α（GIS-α）为基础进行革新。该装置能模拟胃肠pH梯度、蠕动和流体转移，但此前缺乏吸收模拟模块。本研究通过引入双相系统（1-癸醇有机相）和定制浮动双桨装置，在空肠室同步维持水相/有机相流体动力学，首次实现溶解-吸收联合模拟。选择芬布酯、达那唑、塞来昔布和利托那韦四种BCS II类代表药物，结合GastroPlus?生理药代动力学（PBPK）模型评估预测效果。

关键方法

1. 双相GIS-α系统：在空肠室加入1-癸醇有机层模拟吸收，定制双桨装置通过浮动设计同步混合两相；
2. 多时间点采样：监测水相和有机相药物浓度，绘制动态溶出曲线；
3. PBPK建模：将溶出数据输入GastroPlus?，对比预测血浆浓度与实际临床数据。

研究结果
材料：实验采用市售制剂，包括格伦马克制药的芬布酯胶囊（134 mg）和梯瓦制药的达那唑胶囊（100 mg）。

结果：双相系统显著提升三种药物的溶出行为——芬布酯、达那唑和塞来昔布在有机相出现快速分配，维持了水相漏槽条件，促进未溶解颗粒再溶解；而利托那韦因固有特性未表现差异。GastroPlus?模拟显示，改良后的溶出数据使预测血浆曲线与临床实测吻合度提升。

讨论：双相GIS-α的创新性体现在：① 有机溶剂选择（1-癸醇）平衡了生物相关性与分析可行性；② 动态体积比更贴近肠道生理；③ 双桨设计避免传统USP II的层间混合不足。该技术尤其适用于易沉淀或pH敏感型化合物，为制剂优化提供早期决策依据。

结论：研究证实，整合吸收模拟的双相GIS-α能更精准预测低溶解度药物的体内行为，弥补了传统溶出与复杂动态模型间的技术空白。其模块化设计允许针对不同化合物特性（如logP值、pH依赖性）调整实验参数，为个性化制剂开发开辟新路径。未来可进一步探索与其他体外-体内相关性（IVIVC）工具的联用策略。