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在（生物）制药生产中，聚合物材料的化学杂质浸出（PERLs）会影响产品质量和患者安全。研究人员开发 PredicDiff?模型，基于可提取物数据预测 PERLs 浓度。结果显示该模型能有效计算不同条件下 PERLs 浓度，为 E&L 风险管理提供支持。
在制药领域，聚合物材料的身影随处可见，从过滤装置到包装容器，它们为生产带来便利的同时，也隐藏着潜在风险。聚合物材料会释放出化学杂质，也就是所谓的可提取物 / 浸出物（Extractables/Leachables，E&L），在生产过程中，这些杂质被称为过程设备相关浸出物（Process Equipment Related Leachables，PERLs） 。PERLs 可能悄无声息地影响药品质量，甚至威胁患者的安全。
目前，评估 PERLs 风险的常规方法存在诸多不足。一方面，在提取聚合物材料中的杂质时，为确保没有潜在浸出物被遗漏，实验条件往往比实际生产条件更严苛。这就导致获取的可提取物数据可能夸大患者的实际暴露量，使得基于这些数据评估的风险与实际情况存在偏差。另一方面，要精确验证目标可提取物的存在和浓度，操作过程繁琐复杂。因为一条生产线的 E&L 评估可能涉及数百种不同的可提取物，其中部分化合物的成分还难以完全确定。而进行模拟实际生产条件的提取研究，又会耗费大量的时间和成本。
为了解决这些棘手的问题，研究人员开展了一项极具意义的研究。他们开发了一款基于 Python 的计算建模工具 ——PredicDiff?，旨在根据可提取物数据预测 PERLs 浓度。这项研究成果发表在《European Journal of Pharmaceutical Sciences》上，为制药行业的质量控制和患者安全保障提供了新的思路和方法。
研究人员在开展研究时，运用了多种关键技术方法。首先，基于 Fick 第二扩散定律（描述了物质在介质中的扩散与时间和空间的关系），结合 Crank 对特定扩散情况的数学解，构建了描述扩散过程的基础方程。其次，借助 Python 库 Scipy 中的 “optimize.curve_fit” 函数，利用 Levenberg - Marquardt 算法（一种用于非线性最小二乘曲线拟合的算法），通过调整扩散系数（D）、分配系数（Kpl）等参数，使模型更好地拟合已知数据点。此外，还依据 Arrhenius 方程和 Van’t Hoff 方程，考虑了温度对扩散系数和分配系数的影响。
下面来看看具体的研究结果：
- ε - 己内酰胺（ε - caprolactam）的插值研究：研究人员对 γ 辐照的聚砜（polysulfone）连接器进行提取实验，发现其中含有 ε - 己内酰胺。在实际生产中，连接器与产品溶液接触时间最长为 2h，而常规提取实验数据多为 24h 或更久的结果。利用 PredicDiff?模型进行插值计算，结果显示接触 2h 后，ε - 己内酰胺的浓度相较于 24h 降低了 70%，这意味着患者对该物质的暴露量也大幅减少。
- 基于温度调整 ε - 己内酰胺扩散曲线：在上述研究基础上，考虑到实际生产温度与提取实验温度可能不同，研究人员根据温度对扩散系数的影响，调整了扩散曲线。假设激活能为 87kJ/mol（多数聚合物和可提取物的平均值），计算出实际生产温度（21°C）下的扩散系数，并重新评估 2h 接触时间时 ε - 己内酰胺的浓度。结果表明，与未考虑温度调整时相比，浓度又进一步降低，相较于最初 24h 提取实验的浓度，总共降低了 87% ，使计算结果更贴合实际生产情况。
- 2,4 - 二叔丁基苯酚（2,4 - Di - tert - butylphenol）的外推研究：在对 γ 辐照的超低密度聚乙烯（ULDPE）袋的提取研究中，研究人员测量了多个时间点的可提取物数据，其中 2,4 - 二叔丁基苯酚是一种重要的可提取物。若要延长缓冲液在该袋子中的储存时间，可利用 PredicDiff?模型进行外推。模型预测，将储存时间从 70 天延长到 90 天，2,4 - 二叔丁基苯酚的浓度仅增加 2.6% ，为评估延长储存时间的可行性提供了数据支持。
- 未鉴定化合物的插值研究：由于 PredicDiff?模型是通过拟合 D、Kpl和 cmax等参数来计算可提取物浓度，所以它也适用于未鉴定化合物。例如，对硅胶管中未鉴定化合物的迁移研究发现，模型能够根据设定的接触时间，计算出该化合物在不同时间点的浓度。
综合研究结论和讨论部分，PredicDiff?模型展现出了显著的优势和重要意义。该模型可以快速计算出更符合实际生产条件的 PERLs 浓度，进而评估患者暴露量，减少了额外模拟使用提取研究的需求，节省了时间和成本。而且，它对可提取物的种类没有限制，无论是已鉴定还是未鉴定的化合物都能适用，且不受浓度范围的约束。
不过，研究也存在一些需要注意的地方。比如，模型无法消除分析测量数据的不确定性，因为在筛选研究中，可提取物是半定量测定的，可能存在误差。而且，数据点的数量和分布会影响模型拟合的准确性，一般建议至少有 3 个数据点，且数据点最好与关注的时间或浓度范围相匹配，尤其是在进行外推时更要注意。另外，模型使用的扩散系数和分配系数最好能与文献值进行交叉验证，以确保其准确性。在处理复杂几何形状的聚合物材料或非 Fickian 扩散情况时，模型可能需要进一步优化。
总体而言，PredicDiff?模型为制药行业在评估 PERLs 风险方面提供了一种高效、实用的工具，尽管存在一些局限性，但随着研究的不断深入和改进，有望在保障药品质量和患者安全方面发挥更大的作用。
