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为解决乳腺癌长期口服药物治疗患者依从性差的问题，研究人员开展新型来曲唑长效注射剂（LAI）释放特性模型的开发与评估研究。结果表明温度和聚合物特性影响药物释放，为优化配方和建立质量控制规范提供依据。
在乳腺癌治疗领域，长期口服药物治疗存在诸多难题。每日服药不仅受生物利用度、首过代谢等因素影响，还要求患者严格依从治疗方案。但现实中，患者常因各种原因难以坚持每日服药，这可能导致疾病进展。为了打破这一困境，研发更有效的给药策略迫在眉睫。长效注射剂（LAI）作为一种极具潜力的新型给药方式，逐渐进入人们的视野。它能克服口服给药的缺点，提高生物利用度，减少药物血浆浓度波动，增强患者治疗依从性。在此背景下，研究人员开展了对新型来曲唑长效注射剂释放特性模型的开发与评估研究，该研究成果发表在《European Journal of Pharmaceutical Sciences》上，为乳腺癌治疗带来了新的希望。
研究人员来自国外相关研究机构。他们运用多种关键技术方法开展研究。在实验设计上，采用质量源于设计（QbD）方法，系统地确定关键质量属性（CQAs）、相关材料属性和风险因素，以此设计实验。在体外溶解测试方面，使用美国药典 IV 型仪器（USP IV Apparatus）进行体外溶解实验，模拟人体体液环境，研究药物释放情况。在数据分析阶段，运用非线性混合效应（nlme）方法，借助 NONMEM 7.4 软件进行复杂的数据处理与模型构建，从而深入分析影响药物释放的因素。
材料与方法
- 材料准备：研究选用了不同粒径分布的来曲唑、不同特性粘度的聚乳酸（PLA）以及二甲基亚砜（DMSO）等多种材料。这些材料的特性差异为后续研究不同因素对药物释放的影响提供了条件。
- 配方设计：基于 QbD 方法，研究人员确定了配方的关键质量属性，如体外药物释放、配方表观粘度和含量均匀度等。通过风险评估，找出了聚合物特性粘度、药物粒径分布和配方中各成分比例等高风险属性，并设计了 15 批次不同配方的来曲唑 LAI 制剂进行实验。
- 体外溶解测试：利用 USP IV 型仪器，以磷酸钠缓冲液（pH = 7.4，含 1% SDS）为溶解介质，在 37℃（实时条件）或 43℃（加速条件）、流速 8 ml/min 的环境下进行体外溶解实验。将配制好的制剂注入流动池，在预设时间点取样分析。
- 分析方法：采用高效液相色谱（HPLC）系统，配备 UV 检测器，在 230nm 波长下对来曲唑进行定量分析。通过制备一系列不同浓度的来曲唑标准溶液，建立校准曲线，确保分析结果的准确性。
- 数据处理与模型构建：运用非线性混合效应（nlme）方法，借助 NONMEM 7.4 软件，以 Weibull 表达式为核心模型结构进行数据拟合。通过比较不同模型的目标函数最小值、参数估计精度和拟合优度图等，选择最合适的模型。同时，通过逐步协变量模型构建程序，筛选对模型参数有显著影响的协变量。
研究结果
- 数据描述：通过提高实验温度获得了加速体外溶解方法，时间缩放后的实时曲线与加速曲线具有良好的线性相关性（R2 > 0.99），表明两种条件下释放机制可能相似。加速条件下，来曲唑释放时间从约 85 天缩短至 65 天。对 15 批次制剂的测试显示，不同批次的释放曲线存在差异。
- 模型构建与评估：Weibull 模型中，FInj和 KD参数与 1 有显著差异，而形状参数 β 不显著。实验温度和聚合物特性粘度对 KD参数有显著影响，使相应的个体间变异性（IRV）从 63% 降至 39%。其他协变量对模型参数无显著影响。所选模型的拟合优度良好，模拟结果也验证了模型能较好地捕捉数据趋势和离散度。
- 协变量影响评估：森林图分析显示，实验温度对药物释放有显著影响，而聚合物特性粘度的影响虽有趋势，但因实验重复次数较少，难以得出明确结论。在高粘度配方中，温度对释放的影响更为明显。
- 实验设计优化：运用最优设计方法，将体外释放研究时长限制为 30 天，重复次数固定为 6 次。优化后确定每个重复取 6 个样本，采样时间为第 3、16、27、28、29 和 30 天。在此条件下，估计参数偏差较小，相对标准误差（RSE）符合预期。
研究结论与讨论
该研究成功开发了新型来曲唑长效注射剂的实时和加速释放测试方法，并通过群体分析对体外溶解数据进行了深入研究。发现实验温度和聚合物特性粘度是影响药物释放的主要因素，尽管聚合物特性粘度的影响需谨慎看待。研究结果为优化配方、建立质量控制规范提供了重要依据，也为进一步建立体外 - 体内相关性（IVIVC）奠定了基础。如果后续能在体内实验中验证该制剂具有与体外相似的释放机制，将有助于优化生产工艺，甚至可替代生物等效性研究，为乳腺癌治疗药物的研发开辟新的道路。这项研究为新型药物制剂的开发提供了宝贵的经验，有望推动乳腺癌治疗领域的发展，改善患者的治疗效果和生活质量。
