综述：喹啉类化合物的新型绿色合成方法及生物活性潜力

这篇综述系统总结了喹啉骨架化合物的传统与绿色合成方法（如Friedl?nder、Skraup反应及其金属催化/无金属催化改良），重点探讨了其在抗疟疾（靶向血红素/β-hematin形成）、抗利什曼病（抑制TopIB/MetAP1酶）和抗癌（靶向CA IX/XII、HDAC、FLT3等激酶）领域的应用进展，为开发环境友好型药物提供了重要参考。

　　

1. 引言：喹啉研究简史

喹啉（C₉H₇N）作为含氮双环体系，自19世纪从金鸡纳树皮中分离出奎宁和辛可宁后，其核心结构便被证实是抗疟疾活性的关键。随着传统合成方法（如Skraup、Doebner-Von Miller反应）暴露出毒性大、收率低等问题，近年来绿色合成策略（如微波辅助、生物催化）成为研究热点。喹啉衍生物在抗感染和抗癌领域的多靶点作用机制，使其持续受到学界关注。

2. 喹啉的合成方法

2.1 传统合成路线

以苯胺为基础的Skraup反应（甘油/硫酸体系）和以非苯胺为基础的Friedl?nder反应（2-氨基芳酮与醛酮缩合）是经典方法，但存在高温、强酸等缺陷。例如，Conrad-Limpach反应需250°C高温闭环，而Pfitzinger反应用强碱处理靛红衍生物。

2.2 可持续合成策略

金属催化：钯纳米颗粒催化的Friedl?nder改良反应（收率83%）和铁催化的一锅三组分反应（收率92%）显著提升原子经济性。无金属催化：对甲苯磺酸（TsOH）在微波下3分钟即可完成Doebner反应。生物催化：假单胞菌来源的NahE酶能高效构建喹啉-4-甲酸骨架。溶剂创新：聚乙二醇（PEG-400）兼具溶剂与碳源双重功能，深共熔溶剂（DES）可循环使用3次以上。

3. 抗寄生虫药物应用

3.1 抗疟疾

4-氨基喹啉类（如氯喹）通过π-π堆积抑制疟原虫的血红素结晶。新型衍生物如乙烯基喹啉盐（IC₅₀ 0.27 μM）和萘二甲酰亚胺-喹啉缀合物（IC₅₀ 15 nM）对耐药株展现活性。金(I)缀合物通过抑制PfTrxR酶实现双重靶向。

3.2 抗利什曼病

2-芳基氨基喹啉（IC₅₀ 41.9 μM）可螯合寄生虫血红素，而磷取代的四氢喹啉能选择性抑制LTopIB酶（IC₅₀ 54.2 μM）。

4. 抗癌药物开发

4.1 CA抑制剂

喹啉磺酰胺类化合物选择性抑制CA IX/XII（K_i 8.3 nM），在低氧条件下对MDA-MB-231细胞显示亚微摩尔级活性。

4.2 HDAC抑制剂

2-甲基喹啉-4-甲酰苯胺衍生物通过锌结合域抑制HDAC，对结直肠癌HCT116细胞的IC₅₀达1.2 μM。

4.3 激酶抑制剂

FLT3-ITD抑制剂HSD1169类似物（IC₅₀ 5 nM）通过G1期阻滞杀伤MV4-11白血病细胞。喹啉基EGFR/FAK双靶点抑制剂对DLD-1细胞的抑制率超过吉非替尼。

5. 未来展望

光机械化学合成、可再生原料（如乙酰丙酸）的应用将进一步推动绿色工艺发展。针对多药耐药疟原虫的喹啉-三唑杂合体，以及基于人工智能的靶点预测，有望加速下一代药物的开发。