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在制药生产中，连续制造（CM）虽有优势但应用不广。研究人员针对甲芬那酸生产，利用数据驱动算法和机器学习开展多目标优化研究。结果显示该方法可行且有效，为制药工艺优化提供了新框架，对提升制药生产水平意义重大。
在制药行业，传统的批量生产模式就像按部就班的流水线，严格遵循预设参数处理一定量的原材料来生产药品。每一步骤都有质量控制，可一旦某个批次不符合标准，就会导致生产延误，成本也跟着增加。而连续制造（CM）模式的出现，就像是给制药行业带来了新的活力。它拥有更灵活的供应链，生产过程中停留时间更短，从实验室规模扩大到商业生产不仅速度更快、成本效益更高，还能快速应对药品短缺问题，甚至支持个性化医疗。但 CM 目前并没有得到广泛应用，这是因为它面临着严格的工艺规则限制，而且在实时质量检查方面也存在挑战。在这样的背景下，为了探索如何优化连续制药生产过程，来自国外的研究人员开展了一项针对甲芬那酸生产的研究。该研究成果发表在《European Journal of Pharmaceutical Sciences》上。
研究人员为了实现研究目标，采用了多种关键技术方法。首先，利用高保真模拟软件 gPROMS 生成甲芬那酸生产过程的数据，这一软件在模拟复杂过程方面具有很高的准确性。接着，运用径向基函数神经网络（RBFNN）构建替代模型。RBFNN 是一种有效的建模工具，具有通用逼近能力、快速学习和前向预测等优势，能很好地捕捉连续制造过程。此外，使用非支配排序遗传算法 III（NSGA - III）进行多目标优化分析，通过该算法找到帕累托前沿（PF），即所有非支配解的集合，同时采用超体积（HV）和净偏向角反比（IRNA）等指标评估优化结果。
研究结果如下：
- RBFNN 替代模型训练结果：通过对 RBFNN 隐藏层的结构优化，得到了针对每个目标函数不同数量的隐藏神经元。在模型训练过程中，使用反向传播算法学习 RBFNN 的超参数，通过交叉验证避免过拟合。结果显示，模型的均方根误差（RMSE）、平均绝对误差（MAE）和决定系数（R2）表明模型性能令人满意，RMSE 和 MAE 值与 gPROMS 预测的目标值相比一般在 3% 以内，R2值通常高于 0.94。
- 帕累托前沿可视化：使用平行坐标和 ProD 方法对帕累托前沿进行可视化。在平行坐标图中，发现所有目标函数相互冲突。例如，MSMPR_5_D90、Span（最小化）和 Solid Recovered（最大化）在优化操作条件下变化适中，而 MSMPR_5_solid_g_h 变化显著。在 ProD 图中，PF 近似值比模拟输出更接近原点，说明优化过程有效，但仍存在部分模拟输出在非支配排序后留存的情况，表明 PF 近似值在某些区域可能未被完全找到。
- 帕累托最优集分析：在决策空间中，通过平行坐标和 ProD 图展示了最优解集。在平行坐标图中，不同决策变量呈现不同的分布特征，部分变量分布密集，部分占据部分范围，最终选择应在解密集区域进行。在 ProD 图中，最优解在决策空间相对密集，中心区域可能提供更稳健的解决方案。
- 帕累托前沿质量评估：由于真实的帕累托前沿未知，通过多次独立优化运行（共 24 次）促进收敛。利用 HV 和 IRNA 评估多样性，结果显示 HV 值为 0.6732，IRNA 值为 0.1303，表明获得的帕累托前沿近似值仅覆盖约 13% 的四维目标空间，可能存在未发现的 PF 近似值或被现有近似值支配的情况。
- 优化效果评估：通过比较优化前后的平均 r∥值评估优化效果，发现优化后的解比模拟数据的解平均提高了 58%，证明优化过程有效。
- 选择实验测试方案：通过计算 PF 最优集的基数分布，随机组合最常出现的决策变量值，得到 64 个潜在的 PF 最优集，经非支配排序确定最终最优解，这些解可用于新的实验测试。
研究结论表明，利用高保真模型模拟和基于机器学习的替代模型来估计湿磨和 MSMPR 过程的功能关系对于工艺优化是可行的。RBFNN 是一种有效的建模工具，能建立高精度的替代模型。研究确定了甲芬那酸连续生产过程中的关键因素，明确了输入变量与过程结果之间的函数关系，开发了系统的方法，将分析和风险管理纳入药物设计、开发和制造阶段。这项研究为制药领域的工艺优化提供了一个强大的框架，有助于推动连续制药生产的发展，提高生产效率和产品质量，对整个制药行业的发展具有重要意义。
