E1231/SR647通过调控SIRT1/FOXO3与Nrf2和NFκB通路互作保护单侧肾缺血再灌注损伤的机制研究

为解决急性肾损伤(AKI)临床治疗手段有限的问题，研究人员开展SIRT1激活剂E1231与NAD+前体SR647联合治疗单侧肾缺血再灌注(IR)损伤的研究。通过动物模型证实该组合通过SIRT1/FOXO3轴调控Nrf2抗氧化通路和NFκB炎症通路，显著改善肾功能指标、减轻组织损伤，为AKI治疗提供新策略。

　　

肾脏是人体重要的代谢器官，但急性肾损伤(AKI)已成为临床常见的危重症，尤其在重症监护室中发病率高达20-57%，死亡率超过50%。更严峻的是，AKI患者发展为慢性肾病(CKD)的风险显著增加。目前治疗手段仅限于支持性疗法和肾替代治疗，缺乏特异性药物。缺血再灌注(IR)损伤是AKI的主要诱因，其核心机制涉及氧化应激、炎症反应和细胞死亡通路的复杂交互作用，其中SIRT1/FOXO3信号轴与Nrf2、NFκB通路的调控关系尚未完全阐明。

针对这一临床难题，Delta大学的研究团队在《European Journal of Pharmaceutical Sciences》发表创新性研究，首次探索SIRT1激活剂E1231与NAD⁺前体SR647联合治疗对单侧肾IR损伤的保护作用。研究采用大鼠单侧肾动脉夹闭模型，通过多组学方法证实该组合疗法能协同激活SIRT1/FOXO3通路，双向调控Nrf2介导的抗氧化防御和NFκB驱动的炎症反应，显著改善肾功能和组织病理损伤。

研究团队运用了多项关键技术：建立标准化大鼠单侧肾IR模型（30分钟缺血/72小时再灌注）；采用代谢笼系统监测肾功能参数；通过qRT-PCR和Western blot分析关键基因表达；使用ELISA检测转录因子活性；结合3D组织成像和机器学习算法建立损伤预测模型。

3.1 组织病理学检查
H&E染色显示IR组出现严重肾小管扩张、坏死和炎症浸润，而E1231+SR647组显著改善病理损伤，累积损伤评分降低85%。3D表面图显示治疗组染色强度分布更均匀，反映组织结构保存完好。

3.2 肾功能保护效应
联合治疗使肾脏重量/体重比降低42%，尿流量提升3.2倍。血清肌酐和尿素氮分别下降68%和72%，优于单药治疗组。

3.3 生物标志物改善
关键损伤标志物NGAL和KIM-1在联合组降低达90%，而NAD⁺依赖的SIRT1活性提升2.8倍，证实SR647可增强E1231疗效。

3.5 氧化应激与炎症调控
治疗组SOD、CAT等抗氧化酶活性恢复至正常水平，促炎因子TNF-α和IL-6降低50-60%，MPO活性下降62%。

3.6 分子机制解析
Western blot显示Nrf2下游靶点HO-1和NQO1表达增加2-3倍，而NFκB活性抑制率达75%。基因互作网络证实SIRT1是调控中枢，与FOXO3的相关系数达0.87。

3.7 通路富集分析
KEGG分析揭示"长寿调节通路"和"Nrf2-ARE通路"显著富集，STRING网络显示SIRT1-NFκB-Nrf2形成核心调控模块。

这项研究突破性地证实：通过NAD⁺补充增强SIRT1激活可形成"双通路调控"——一方面通过FOXO3-Nrf2轴增强抗氧化防御，另一方面抑制NFκB炎症反应。特别值得注意的是，SR647作为NAD⁺前体，能克服单用SIRT1激活剂时NAD⁺不足的瓶颈，使SIRT1活性维持时间延长3倍。

研究还创新性地建立NGAL预测模型，证实SIRT1/FOXO3对NFκB和Nrf2的调控强度可预测肾损伤程度（R²=0.92）。这为临床AKI的早期诊断和疗效评估提供了新思路。尽管仍需临床验证，该研究为开发靶向SIRT1/NAD⁺轴的AKI治疗策略奠定了坚实基础，尤其对心脏手术、移植等易发IR损伤的临床场景具有重要转化价值。