Fisetin四甲醚通过GLP-1受体/β-arrestin/FAK通路增强MIN6细胞葡萄糖刺激胰岛素分泌的机制研究

本研究针对传统降糖植物水黄皮（Pongamia pinnata）活性成分fisetin tetramethyl ether（FTM）的胰岛素促泌机制展开探索。研究人员通过MIN6β细胞模型，结合ATP检测、Ca2+流测定及药理学阻断实验，首次揭示FTM通过激活GLP-1受体非经典通路（β-arrestin/FAK依赖但cAMP/EPAC2非依赖途径）增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌（GSIS），为开发新型偏向性GLP-1受体激动剂提供候选分子。

　　

糖尿病治疗领域长期面临传统降糖药物作用机制单一、副作用明显的挑战。水黄皮作为传统 Ayurvedic 药用植物，虽在民间用于糖尿病管理，但其活性成分及作用机制始终未明。日本学术振兴会资助的研究团队从该植物根部分离出多甲氧基黄酮类化合物fisetin tetramethyl ether（FTM），在《European Journal of Pharmacology》发表的研究首次系统解析了其促胰岛素分泌的分子机制。

研究采用MIN6小鼠胰腺β细胞系，通过胰岛素检测实验、ATP含量测定、Ca²⁺荧光标记技术，结合VDCC阻滞剂nimodipine、新型GLP-1受体拮抗剂VU0650991、β-arrestin通路抑制剂barbadin等药理学工具，系统评估了FTM的作用特征。

【Insulinotropic Effect of FTM on MIN6 Cells】
实验显示FTM在20 mM高糖环境下呈现剂量依赖性促胰岛素分泌效应（EC50 8.45 μM），但单独作用无效。电压依赖性钙通道（VDCC）阻滞剂nimodipine可完全阻断该效应，提示钙内流的关键作用。

【Mechanistic Analysis】
突破性发现是：FTM不改变ATP生成和胞内Ca²⁺水平，却显著增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌（GSIS）。GLP-1受体拮抗剂VU0650991可抑制该效应，而EPAC2抑制剂HJC0350无效，表明其通过非经典GLP-1受体通路发挥作用。进一步实验证实β-arrestin信号通路抑制剂barbadin和FAK降解剂GSK215均可阻断FTM效应。

【Discussion】
研究揭示FTM通过"GLP-1受体-β-arrestin-FAK"非经典通路增强GSIS，这种不依赖cAMP/EPAC2的独特机制，使其成为首个具有偏向性激动（biased agonism）特性的植物源GLP-1受体调节剂。该发现不仅解释了水黄皮的降糖传统药效物质基础，更为开发避免cAMP通路相关副作用（如恶心、呕吐）的新型抗糖尿病药物提供了分子模板。

【Conclusion】
FTM作为水黄皮中鉴定的新型胰岛素促泌成分，其通过β-arrestin/FAK途径的偏向性GLP-1受体激活机制，为糖尿病药物研发开辟了新方向。该研究同时为传统药用植物的现代化开发提供了范例，证实民族药理学资源在现代药物发现中的独特价值。