OpiCa1：对抗热应激性心脏损伤的新希望 —— 调节钙稳态与炎症反应的关键肽

热应激会加重心脏疾病，增加心血管风险。研究人员开展 OpiCa1 对 42°C 热应激保护作用的研究。结果显示，OpiCa1 能降低 ROS、凋亡和炎症因子，减轻小鼠心脏损伤。这为治疗热相关心血管疾病提供了新途径。

　　随着全球气候变暖，高温天气越来越频繁，热应激对人体健康的威胁也日益加剧。在众多受影响的器官中，心脏尤为脆弱。热应激会破坏人体的体温调节系统和细胞内环境的稳定，给心血管系统带来沉重负担。对于本身就患有心血管疾病的人来说，长期处于高温环境中（≥42°C）简直是雪上加霜。高温会引发心肌损伤，背后的 “元凶” 包括氧化应激、炎症反应以及钙离子（Ca²⁺）信号失调 。细胞内 Ca²⁺稳态对于心脏的正常功能至关重要，它不仅调节着心脏的收缩能力，还影响着线粒体的 ATP 生成以及细胞凋亡信号的传导。然而，热应激下，肌浆网（SR）上过度激活的兰尼碱受体（ryanodine receptors，RyRs）会让过多的 Ca²⁺涌入细胞质，进而导致线粒体 Ca²⁺超载，大量生成活性氧（reactive oxygen species，ROS），同时激活促炎通路，如丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）和磷脂酰肌醇 3 - 激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/ 蛋白激酶 B（Akt）通路，最终引发心肌细胞凋亡、组织损伤和全身炎症反应。因此，寻找有效的药物干预手段来应对热应激引起的 Ca²⁺失调迫在眉睫。

在这样的背景下，海军军医大学的研究人员开展了一项关于 OpiCa1 对热应激保护作用的研究。研究发现，OpiCa1 能有效减轻热应激诱导的心脏损伤，这一成果为治疗热相关心血管疾病带来了新的希望。该研究成果发表在《European Journal of Pharmacology》上。

研究人员为开展此项研究，运用了多种关键技术方法。细胞实验方面，采用细胞计数试剂盒 - 8（Cell Counting Kit-8，CCK-8）检测细胞活力；运用流式细胞术评估细胞凋亡率。在动物实验中，构建热应激小鼠模型，观察心脏损伤情况。同时，借助转录组学分析，深入探究 OpiCa1 发挥作用的分子机制。

研究结果

1. 细胞活力测定：研究人员选用 H9C2 心肌细胞系进行实验，这一细胞系是从 BD1X 大鼠胚胎心脏组织的克隆细胞系中经 Kimes-B 和 Brandt-B 亚克隆得到的。实验时，将 H9C2 细胞以 1×10⁴ 个细胞 /mL 的密度接种于 96 孔培养板，培养 24 小时后，用 60μg/mL 的 OpiCa1 处理 6 小时，随后弃去上清液，加入 90μL 的杜氏改良 Eagle 培养基（DMEM，Basal Media）和 10μL 的 CCK-8 试剂检测细胞活力。结果显示，OpiCa1 处理热应激的 H9C2 细胞后，细胞存活率显著提高。
2. 热应激对心肌细胞的影响：研究人员建立了 37°C 的对照组和 42°C 的热应激 H9C2 细胞模型，孵育 2 小时后，使用 CCK-8 法结合流式细胞术评估细胞活力和凋亡率。结果表明，热应激会对心肌细胞的生长和发育产生负面影响，导致细胞活力下降，凋亡率上升。
3. OpiCa1 对热应激心肌细胞的保护机制：OpiCa1 是一种源自蝎毒的高亲和力天然肽配体，它能通过抑制性半胱氨酸结（ICK）基序稳定结构，并特异性地靶向 RyRs。OpiCa1 与 RyR 的中央通道结构域快速可逆结合，通过变构调节抑制病理性 Ca²⁺泄漏，维持正常的 Ca²⁺瞬变，实现对 Ca²⁺稳态的双向调节。在热应激条件下，OpiCa1 降低了 RyR 通道过度激活的概率，重新建立了 SR - 线粒体轴内的 Ca²⁺稳态，减弱了下游凋亡信号通路，如调节 Bax/Bcl-2 比值抑制 FOS 介导的细胞凋亡 。此外，OpiCa1 还通过抑制 MAPK 和 PI3K 通路的过度激活，显著抑制了核因子 κB（NF-κB）驱动的炎症反应，减少了促炎细胞因子白细胞介素 - 1α（IL-1α）和白细胞介素 - 6（IL-6）的过表达。
4. OpiCa1 对热应激小鼠心脏的保护作用：在热应激小鼠实验中，给予 OpiCa1 处理后，显著减轻了心脏损伤，降低了 IL-1α 和 IL-6 的表达水平，改善了心脏组织的完整性。

研究结论与讨论

综合上述研究结果，该研究表明热应激会引发心脏组织的一系列生理和病理变化，导致 ROS 积累、氧化应激、细胞和线粒体膜损伤，破坏 Ca²⁺稳态，进而造成肌浆网 Ca²⁺超载，影响 ATP 生成。而 OpiCa1 的治疗显著减轻了这些不良影响，减少了间质水肿，恢复了细胞完整性。转录组分析进一步揭示了 OpiCa1 发挥保护作用的分子机制。这一研究首次明确了 OpiCa1 在热应激条件下对心脏的保护作用及其分子机制，为开发治疗热相关心血管疾病的新型药物提供了重要的理论依据和潜在的药物靶点。OpiCa1 有望成为对抗热应激相关心血管疾病的有效药物，为心血管疾病患者在高温环境下的健康提供新的保障，在未来临床治疗中具有广阔的应用前景。