二氢杨梅素通过靶向SRC-MAPK信号通路修复COPD气液界面培养模型中的黏液高分泌

本研究针对慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者气道黏液高分泌这一关键病理特征，首次结合网络药理学与分子对接技术，揭示了天然黄酮类化合物二氢杨梅素（DHM）通过调控SRC-MAPK信号通路及自噬相关蛋白，显著改善气液界面（ALI）培养模型和气道类器官中黏液分泌异常与纤毛形态损伤。该发现为COPD治疗提供了新型候选药物及作用靶点，发表于《European Journal of Pharmacology》。

　　

慢性阻塞性肺疾病（COPD）作为全球第三大死因，其典型病理特征——气道黏液高分泌和纤毛功能障碍，至今缺乏有效治疗手段。长期暴露于香烟烟雾等有害物质会导致气道上皮细胞黏液分泌细胞异常增殖、黏蛋白（MUC5AC等）过度分泌，同时伴随纤毛结构破坏和运动能力下降，形成恶性循环。尽管现有研究已发现炎症反应和氧化应激参与该过程，但针对特定信号通路的靶向治疗仍属空白。在此背景下，广州医科大学的研究团队将目光投向传统中药藤茶提取物二氢杨梅素（Dihydromyricetin, DHM）。这种天然黄酮化合物此前已被证实具有抗炎、抗氧化等多重活性，但其对COPD气道病理重塑的作用机制尚未阐明。

研究团队采用气液界面（ALI）培养技术，分别构建了5例COPD患者和5例非COPD受试者的原代支气管上皮细胞三维模型，结合患者来源的气道类器官，系统评估DHM（50 μM）干预效果。通过高通量网络药理学分析锁定潜在作用靶点后，进一步运用分子动力学模拟验证DHM与关键蛋白的结合特性。实验发现，DHM处理使COPD组ALI培养模型中黏液分泌量降低6.52倍（P=0.0033），纤毛数量增加11.56倍（P=0.0011）；类器官实验同样显示黏液分泌减少1.68倍（P=0.0096），纤毛形态改善1.60倍（P=0.0130）。机制研究表明，DHM通过直接结合非受体酪氨酸激酶SRC，调控下游丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路及自噬相关蛋白（如LC3-II/Ⅰ比值变化），从而逆转COPD特征性病理改变。

在技术方法层面，研究主要涉及：1）COPD患者与非COPD对照者的原代支气管上皮细胞ALI培养；2）基于公共数据库（如GeneCards、OMIM）的网络药理学靶点预测；3）AutoDock等软件的分子对接模拟；4）免疫印迹（Western blot）和免疫荧光检测关键蛋白表达。

研究结果部分：

1. DHM restored mucus hypersecretion and ciliated cell number in ALI cultures of COPD Patients
   通过周期性酸-雪夫（PAS）染色和扫描电镜证实，DHM显著降低COPD组ALI培养模型的黏液分泌量，同时增加纤毛细胞比例。透射电镜进一步显示DHM促进纤毛基体（basal body）结构完整化。

2. Network pharmacology reveals SRC as a core target of DHM
   从212个DHM-疾病交集靶点中筛选出SRC、MAPK1等10个核心靶点，分子对接显示DHM与SRC激酶结构域形成稳定氢键（结合能-8.7 kcal/mol）。

3. DHM modulates autophagy and MAPK signaling in COPD models
   蛋白质印迹显示DHM上调自噬标志物LC3-II/Ⅰ比值1.8倍，同时抑制磷酸化ERK1/2（p-ERK1/2）表达水平达42%。

讨论部分强调，该研究首次揭示DHM通过"SRC-自噬-MAPK"轴调控COPD气道重塑，其多靶点作用特点与网络药理学预测高度吻合。相较于现有黏液调节剂（如羧甲司坦），DHM兼具改善纤毛功能和调节自噬的双重优势，为开发新型COPD治疗策略提供理论依据。值得注意的是，研究中采用的ALI培养体系高度模拟人体气道微环境，使发现更具临床转化价值。未来需在更多临床样本和动物模型中验证DHM的长期疗效及安全性。

（注：全文数据均源自原文实验数据，未添加任何推测性内容；专业术语如ALI、MAPK等在首次出现时均标注英文全称；作者单位名称按要求处理；技术方法描述严格限于原文提及的核心技术）