二甲富马酸（DMF）靶向 SIRT1 通路抗非酒精性脂肪肝（NAFLD）新机制：抑制 MAMs 过度富集的关键作用

非酒精性脂肪肝（NAFLD）全球患病率攀升，治疗策略有限。研究人员探究二甲富马酸（DMF）对 NAFLD 的作用及机制。发现 DMF 通过调节 SIRT1 信号抑制线粒体相关内质网膜（MAMs）过度富集，缓解脂质积累。为 NAFLD 治疗提供新思路。

　　在当今社会，随着人们生活水平的提高，饮食习惯和生活方式发生了巨大改变，肥胖、久坐不动等现象愈发普遍，这一系列变化带来了诸多健康问题，其中非酒精性脂肪肝（Non - alcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD）便是一个日益严峻的挑战。NAFLD 是一种复杂的代谢性肝脏疾病，其特征为肝脏中过度的脂肪堆积，与酒精摄入无关。它涵盖了从简单的肝脂肪变性到非酒精性脂肪性肝炎（NASH）等多种病症，严重时可进一步发展为肝纤维化和肝硬化，对人们的健康造成极大威胁。尽管科研人员在对 NAFLD 的研究上取得了一些进展，但是其确切的分子机制仍未完全明晰，目前也缺乏有效的治疗策略。

为了深入探究 NAFLD 的治疗方法，寻找新的治疗靶点和药物，研究人员开展了此次研究。虽然文中未提及具体研究机构，但他们以高脂高胆固醇（HFHC）饮食喂养的小鼠和棕榈酸（PA）刺激的肝细胞为研究对象，聚焦于二甲富马酸（Dimethyl Fumarate，DMF）对 NAFLD 的作用及其潜在机制。最终研究发现，DMF 能够显著减轻 NAFLD 小鼠的脂质积累，其关键在于抑制线粒体相关内质网膜（Mitochondria - associated Membranes，MAMs）的过度富集，并且这种保护作用依赖于 Sirtuin - 1（SIRT1）的调节。这一研究成果发表在《European Journal of Pharmacology》上，为 NAFLD 的治疗提供了新的方向和理论依据，具有重要的意义。

研究人员在实验中运用了多种关键技术方法。首先，利用透射电子显微镜（TEM）观察细胞和组织的超微结构，以此来分析 MAMs 的形态和富集情况。同时，通过细胞培养技术获取 PA 刺激的肝细胞以及 HFHC 饮食喂养的小鼠模型，为研究 DMF 的作用提供了实验样本。

下面来具体看看研究结果：

• DMF 抑制高能量刺激诱导的 MAMs 过度富集和 Ca²⁺通道蛋白异常表达：研究人员此前发现 DMF 能缓解肝脂肪变性，抑制长期高热量摄入引起的 Ca²⁺失调。但 DMF 对 NAFLD 的保护作用是否通过调节 MAMs 富集尚不明确。通过 TEM 等实验发现，高能量刺激会使 MAMs 过度富集且 Ca²⁺通道蛋白异常表达，而 DMF 能够有效抑制这一现象。
• DMF 改善线粒体功能：MAMs 过度富集会导致线粒体 Ca²⁺过载和氧化应激，进而影响线粒体功能。研究表明，DMF 能够减少由 MAMs 过度富集引起的线粒体 Ca²⁺过载和氧化应激，改善线粒体功能，维持细胞内的正常代谢。
• DMF 对 NAFLD 的保护作用依赖于 SIRT1 调节：实验发现，抑制 SIRT1 会显著逆转 DMF 抑制 MAMs 过度富集的能力，无论是在体外细胞模型还是体内小鼠模型中均是如此。同时，选择性 SIRT1 抑制剂 EX527 与 DMF 共同使用时，DMF 对氧化应激、线粒体功能障碍和肝脂肪变性的有益作用被消除，这充分证明了 DMF 对 NAFLD 的保护作用依赖于 SIRT1 的调节。

研究结论表明，DMF 通过调节 SIRT1 信号通路，抑制 MAMs 的过度富集，从而减轻线粒体 Ca²⁺失调，降低氧化应激和线粒体功能障碍，最终抑制肝细胞中的脂质积累。在讨论部分，研究人员进一步强调，NAFLD 的全球患病率不断上升，而目前缺乏有效的治疗方法。此次研究揭示了 DMF 治疗 NAFLD 的新机制，为开发针对 NAFLD 的新型治疗策略提供了重要的理论基础和潜在的药物靶点，有望为众多 NAFLD 患者带来新的希望，推动该领域的进一步研究和发展。