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这篇综述聚焦锂在心血管健康与疾病方面的作用。锂作为双相情感障碍（BD）的基础治疗药物，对心血管有复杂双重影响。文中梳理其直接和间接心血管效应，探讨剂量与疗效关系，为临床合理用药提供参考。
1. 引言
双相情感障碍（BD）全球年龄标准化患病率为每 10 万人中有 489.8 人患病。BD 患者预期寿命缩短 12 - 14 年，心血管死亡率比普通人群高 1.6 - 2 倍，且平均早 17 年发生。锂作为治疗 BD 的重要药物，已应用超 70 年，是长期治疗的首选药物，但使用时需密切监测副作用。
锂治疗窗窄，初始治疗目标血浆浓度为 0.6 - 1.2 mmol/L，慢性治疗维持在 0.4 - 1.0 mmol/L。治疗剂量下锂心脏毒性低，但高浓度时毒性可能危及生命。研究发现，适当浓度的锂或许具有心脏保护作用，服用锂的 BD 患者心血管和脑血管疾病风险更低。鉴于 BD 患者心血管疾病风险高，了解锂在心血管健康和疾病防治中的机制和潜在作用至关重要。
2. 锂的作用机制
锂的作用主要与其在各种信号蛋白和有机辅因子中与钠、钾、镁等阳离子竞争有关。电压门控和非电压门控上皮钠通道是锂的主要转运体，钙和钾通道在高浓度时也参与转运。锂进入细胞后，抑制多种酶，修饰细胞内第二信使系统，通过胰岛素受体底物（IRS）、磷脂酰肌醇 3 - 激酶（PI3K）、蛋白激酶 B（Akt）、糖原合酶激酶 3β（GSK-3β）和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）等信号通路发挥作用。
锂是肌醇单磷酸酶（IMPase）的非竞争性抑制剂，还抑制多种参与肌醇磷酸代谢的磷酸肌醇磷酸酶，导致肌醇耗竭，这是其稳定情绪、认知和神经保护作用的关键机制。此外，锂作为典型的 GSK-3β 抑制剂，调节数百种由 GSK3 调节的底物活性，部分底物是心血管疾病（CVD）的重要介质。锂还通过二磷酸核苷酸、环氧化酶（COX）、β - 抑制蛋白、腺苷酸环化酶（AC）、γ - 氨基丁酸受体和 N - 甲基 - D - 天冬氨酸（NMDA）受体等信号通路发挥治疗作用。
3. 对心血管系统的直接影响
3.1 心血管发育
锂具有潜在生殖和发育毒性，对心血管系统影响敏感。研究表明，锂影响斑马鱼、青蛙、鸡、小鼠等动物的心脏发育，导致心房、心室、瓣膜等结构异常，且心脏缺陷严重程度与锂暴露时间和剂量有关。对孕妇的研究发现，孕期暴露于锂会增加婴儿心脏畸形风险，但也有研究得出不同结论。总体而言，锂在动物模型中有明显致畸性，临床使用需谨慎，尤其是孕期。
3.2 心脏肥大
锂对心脏肥大有双相调节作用。低剂量 LiCl（血清平均水平 0.39 mM）可抑制大鼠心肌梗死后的病理性肥大，同时通过 Akt/mTOR 通路促进生理性肥大，改善心脏收缩功能，减少纤维化。GSK-3β 是心脏肥大的重要调节因子，锂抑制 GSK-3β 活性，降低病理性肥大标志物水平，增强生理性肥大通路。但目前研究多基于动物模型，其对人类心脏肥大调节的临床数据尚缺。
3.3 心脏纤维化
长期高剂量使用锂可能促进心脏纤维化，如每日给予大鼠 2.5 g/kg/d 的 LiCl（血清平均水平 0.6 - 0.7 mM），可导致心房组织纤维化。而低剂量锂则可能抑制心脏纤维化，如 1 mM 锂可激活 PI3K/Akt 信号通路，调节巨噬细胞极化，减少炎症反应和心脏纤维化，改善心肌梗死后心脏功能。锂对心脏成纤维细胞促纤维化活性的影响呈剂量依赖性，0.1 mM LiCl 可抑制人心脏成纤维细胞迁移和胶原合成，1.0 mM 则无此效果。
3.4 心肌细胞线粒体功能
线粒体对心肌细胞至关重要，锂可调节线粒体钙外流，影响线粒体功能和细胞钙稳态。研究发现，锂对心肌线粒体功能的影响存在差异。低浓度锂（如 0.3 mM）可通过抑制 GSK-3β，下调磷酸化乙酰辅酶 A 羧化酶 2（p-ACC2），减少质子泄漏，恢复线粒体膜电位；高浓度锂则可能导致线粒体功能障碍，如增加线粒体活性氧（ROS）生成、降低 ATP 水平、抑制呼吸复合物（II）等。锂对人体心脏线粒体功能影响的机制尚不清楚。
3.5 心律失常
锂通过电压门控钠通道等机制进入心肌细胞，与钠离子竞争，影响跨膜电位、动作电位和细胞内钾离子浓度，增加心律失常风险，如导致 QRS 波群增宽、ST 段抬高、T 波倒置等心电图改变。心律失常多发生在血清锂水平＞1.5 mEq/L 时，但治疗剂量下也可能出现。不过，在大鼠心肌梗死模型中，一定浓度的 LiCl 可通过抑制神经生长因子诱导的交感神经支配，发挥抗心律失常作用。临床使用锂时需进行心电图监测。
3.6 血管功能
锂对血管功能有双重影响。治疗剂量的锂具有抗动脉粥样硬化、保护内皮、抑制血管平滑肌细胞（VSMCs）增殖和迁移等作用，可降低血脂积累、减少炎症细胞浸润、抑制 VSMCs 增殖和迁移、增强内皮屏障功能。然而，高浓度锂（如 5 mM LiCl）可能诱导 VSMCs 钙化，还会影响血管舒张和收缩功能，高剂量时增加血管收缩反应。临床研究显示，锂治疗可改善颈动脉相关指标，降低心血管风险。
3.7 心血管结局
锂对心血管系统的直接和间接影响结果不一致，其对心血管保护的整体影响尚不明确。部分研究表明，锂治疗可降低抑郁症和 BD 患者的心血管死亡率，减少心血管疾病共病，降低 BD 患者中风风险，但也有研究显示接受锂治疗的患者心血管疾病死亡率未低于普通人群，仍需进一步临床研究探索。
4. 对心血管系统的间接影响
4.1 神经系统疾病
精神疾病与心血管疾病存在共同病理生理机制，BD 患者心血管疾病负担重。使用锂的 BD 患者认知和功能状态更好，心血管共病更少，推测锂治疗精神疾病可能间接产生心血管益处，但需进一步研究证实。
4.2 肾功能
慢性肾脏病（CKD）与多种心血管疾病相关，锂的使用与 CKD 的发生和进展有关，会增加心血管疾病风险。有研究报道 CKD 3 期及以上与锂使用存在正相关，且锂使用剂量与 CKD 风险呈剂量反应关系。
4.3 内分泌代谢疾病
代谢综合征与 CVD 风险相关，BD 与代谢综合征有关联。锂可改善糖尿病模型中的胰岛素抵抗和葡萄糖代谢异常，通过调节胰岛素敏感性和葡萄糖代谢相关信号通路，增强葡萄糖耐量，改善外周葡萄糖利用。但锂治疗会影响甲状腺和甲状旁腺功能，导致甲状腺疾病、高钙血症和甲状旁腺功能亢进等，还会增加血管钙化风险、导致体重增加，治疗时需监测并控制内分泌代谢副作用。
4.4 炎症和免疫调节
CVD 被认为是炎症状态，锂可调节多种炎症细胞因子的产生，如 IL-1、IL-2、IL-4、IL-6 和肿瘤坏死因子 α（TNF-α），还能调节免疫细胞功能，可能通过炎症和免疫调节影响 CVD，但具体机制尚不清楚。
4.5 遗传研究
遗传研究表明，锂治疗反应和副作用存在遗传易感性。与锂反应相关的基因如 GSK-3β、脑源性神经营养因子（BDNF）、血清素转运体（SLC6A4）、电压门控钙通道辅助亚基 γ2（CACNG2）和多巴胺受体 D1（DRD1）等，也与心血管疾病相关。不过，这些研究结果需进一步验证，以探索其作为锂心血管反应生物标志物的潜力。
5. 研究局限与未来方向
目前锂作用的分子机制尚未明确，其治疗作用和副作用可能存在共同生物学机制，增加了区分难度。现有研究多依赖体外细胞模型和动物实验，剂量方案和血清锂水平缺乏一致性，临床研究多为回顾性和观察性，存在报告偏倚。未来需开展高质量随机临床试验，深入探究锂对 CVD 的影响。
6. 结论
锂作为 BD 的基础治疗药物，对心血管健康有复杂双重影响。其直接影响包括对心脏发育、肥大、纤维化、线粒体功能和心律失常的剂量依赖性作用，间接影响涉及肾功能、代谢综合征和神经内分泌免疫通路。临床研究虽显示锂可能降低 BD 患者心血管死亡率，但仍存在矛盾证据。未来应通过高质量临床试验明确其治疗益处与不良反应的平衡，确保临床安全有效用药。
